1. Стандарты клинических исследований GCP (качественная клиническая практика). Этапы клинического исследования препаратов. Этические аспекты клинической фармакологии
В наибольшей степени влияние клинической фармакологии на процесс создания новых лекарственных средств проявляется при проведении клинических исследований.
Многие результаты фармакологических исследований на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осознана необходимость проведений исследований на человеке, клинические испытания обычно проводили на пациентах без их согласия [2, с. 175]. Часто клинические исследования проводились над социально незащищенными лицами (заключенными, душевнобольными). Потребовалось длительное время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опытной» группы и группы сравнения) стал общепринятым.
Под термином «Надлежащая клиническая практика» (Good Сlinical Рractice, GCP) понимают стандарт клинических исследований, охватывающий планирование, проведение, завершение, проверку, анализ результатов, составление отчетов и ведение документации, который обеспечивает научную значимость исследований, их этическую приемлемость и полную документированность клинических характеристик изучаемого лекарственного препарата [5, с. 13].
Как неоднократно отмечалось в отечественной и зарубежной литературе, а также в документах ВОЗ, потребительские свойства лекарственных препаратов – эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества – обеспечиваются благодаря соблюдению важнейших отраслевых правил, иначе говоря, стандартов или кодексов GLP, GCP и GMP в процессе их разработки, испытания и производства.
Правила GСP, также как и правила GLP и GMP, впервые появились в США. Первый вариант правил GСP был опубликован Администрацией по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) в 1978 г. в форме проекта.
С 1980 г. начались инспекционные проверки хода клинических испытаний на соответствие этому стандарту – вначале в США, а затем и за пределами страны.
В 1987 г правила GСP были приняты во Франции, в 1989 г. – в cкандинавских странах и Японии. В 1990 г. Комиссией ЕC были опубликованы так называемые Европейские правила GСP, получившие официальный статус во всех странах Сообщества в 1991 г.
Следование стандарту GСP при проведении ключевых или определяющих (pivotal) клинических испытаний является одним из важнейших условий регистрации новых лекарственных препаратов в индустриальных странах [5, с. 13].
Результаты исследований, выполненных без соблюдения правил GСP, могут быть приняты к рассмотрению лишь в качестве дополнительных (supporting data). Необходимо подчеркнуть, что исследования, изначально спланированные и проведенные без соблюдения правил GСP, не могут быть приведены к этому стандарту ретроспективно, например, путем какой-либо обработки данных.
Правила надлежащей клинической практики ВОЗ были подготовлены в 1991–93 гг.
С этой целью было проведено несколько совещаний, в которых участвовали сотрудники органов нормативного контроля лекарств, представители фармацевтической промышленности и ученые-медики из Бельгии, Бразилии, Дании, Замбии, Индонезии, Китая, России, США, Швеции и Японии. Выработанный в ходе совещаний проект Правил рассылался на согласование органам государственного управления, научным учреждениям и производителям лекарств во многих странах мира. Окончательный вариант документа был утвержден в 1993 г. на 6 заседании Комитета экспертов ВОЗ по использованию основных лекарств и опубликован в качестве приложения к докладу Комитета в 1995 г. Как и другие официально опубликованные материалы экспертных комитетов, доклад с приложениями прошел процедуру рассмотрения на заседании Исполкома и был одобрен этим руководящим органом ВОЗ. Таким образом, документ ВОЗ отражает глобальный консенсус министерств здравоохранения всех 190 с лишним стран-членов Организации.
Международная конференция по гармонизации требований к лекарствам (ICН) разрабатывала свои рекомендации по GCP в период с 1992 по 1996 гг.
К их подготовке привлекались многие эксперты, участвовавшие в разработке документа ВОЗ. В итоге, оба документа согласуются друг с другом в части принципов, хотя между ними имеются определенные различия. Правила ICН являются результатом процесса гармонизации, в котором участвуют контрольно-разрешительные органы и инновационная фармацевтическая промышленность Евросоюза, США и Японии (отсюда одно из названий конференции – «трехсторонняя инициатива»).
Иначе говоря, все методические материалы ICН, в т.ч. и правила GСP, отражают и гармонизируют существующие на текущий момент нормативные документы и сложившуюся практику 17 ведущих индустриальных государств, включающих США, страны Западной Европы и Японию. По сути, они предназначены для использования в странах так называемого «золотого миллиарда», входящих в первую двадцатку индустриальных держав [5с. 14]. По своему географическому охвату трехсторонние правила GCP, как и другие материалы ICН, являются межрегиональными, но не носят глобального характера. Отметим, что по числу стран и их площади на государства ICН приходится лишь около 1/10 части земного шара (рисунок), по числу населения – около 15 % жителей планеты [5, с. 14].
Документ ВОЗ основан не только на положениях Хельсинской декларации, но также на опубликованных ранее рекомендациях экспертов и разработанных CIOMS международных этических принципах биомедицинских исследований на людях. Соответственно текст ВОЗ признает существующие различия между культурами разных стран. Этот документ направлен на достижение общего понимания и реализации этических принципов во всем мире. Он содержит многие положения, содержащиеся в тексте правил ЕС, в частности, в отношении прав лиц, являющихся объектами исследований, а также ответственности исследователей. В руководстве ВОЗ более детально, чем в других аналогичных документах, отражена специфическая роль органов нормативного контроля лекарств.
Правила GCP ВОЗ отражают сложившуюся в мире практику деления клинических испытаний на фазы; они содержат краткие характеристики четырех фаз. При этом уточняется, что в рамках I и II фаз объектами исследований являются в основном активные ингредиенты (лекарственные субстанции). При описании I фазы отмечается, что она часто проводится на здоровых добровольцах. В отношении III фазы подчеркнуто, что в ее рамках изучаются конкретные лекарственные формы активных ингредиентов, а не сами фармацевтические субстанции.
При составлении текста ICН были учтены правила GCP США, ЕС и ВОЗ. Это руководство имеет целью обеспечить регуляторное признание во всех странах-участницах инициативы документации, содержащей результаты исследований по разработке новых препаратов. Акцент в этом руководстве сделан на обязанностях спонсора, т.е. фирмы-разработчика, что отражает подходы, преобладающие в США и некоторых странах Западной Европы. Правила ICН содержат ссылки на 70 с лишним документов, следование которым необходимо при подготовке и проведении клинических испытаний. Таким образом, сделана попытка охватить все существующие в странах ЕС, США и Японии официальные требования в отношении организации клинических исследований.
Кроме того, следует учитывать, что текст GCP ICН - лишь один из обширного пакета трехсторонних документов, касающихся оценки эффективности новых препаратов. Эти материалы включают большое количество других методических рекомендаций, посвященных различным аспектам организации клинических испытаний.
Гарантии прав пациентов и соблюдение этических норм – сложная проблема клинических испытаний. Этические нормы проведения клинических исследований регламентированы всеми вышеперечисленными документами, гарантом соблюдения прав пациентов служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытаний [2, с. 177]. Основная задача Комитета – защита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопасности. Этический комитет рассматривает информацию о препарате, оценивает структуру протокола клинических испытаний, содержание информационного согласия и биографии исследователей с последующей оценкой потенциального риска для пациентов и соблюдения их гарантий и прав.
Пациент может участвовать в клинических испытаниях только при полном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью проинформировать о возможных последствиях его участия в конкретном клиническом испытании. Он подписывает информированное письменное согласие, где изложены цели исследования, его преимущества для пациента в случае его участия в исследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с исследуемым препаратом, обеспечение испытуемого необходимой медицинской помощью в случае их выявления их в ходе испытания, информация о страховании. Важная сторона защиты прав пациента – соблюдение конфиденциальности.
Клинические исследования лекарственных средств проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих лицензии на их проведение. Специалисты, участвующие в клинических испытаниях, должны пройти специальную подготовку по правилам проведения качественных клинических испытаний.
Контроль за проведением испытаний осуществляет Департамент Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники.
Последовательность изучения лекарственных средств подразделяют на четыре фазы [3, с. 181].
Фаза I – начальный этап клинических исследований, поисковый и особенно тщательно контролируемый. Обычно в рамках проведения данной фазы принимают участие 20-50 Здоровых добровольцев. Целью первой фазы является определение переносимости препарата, его переносимости при кратковременном применении, предполагаемой эффективности, фармакологических эффектов и фармакокинетики, а также получение информации о максимальной безопасной дозе. Исследуемое соединение назначают в низких дозах с постепенным их повышением до проявления признаков токсического действия. Начальную токсическую дозу определяют в доклинических исследованиях, у человека она составляет 1/10 экспериментальной. Производят обязательный мониторинг концентрации препарата в крови с определением безопасного диапазона, выявляют неизвестные метаболиты. Регистрируют побочные действия, исследуют функциональное состояние органов, биохимические и гематологические показатели.
До начала испытания проводят тщательное клинико – лабораторное обследование добровольцев для исключения острых и хронических заболеваний. При невозможности испытания препарата на здоровых людях (например, цитологических препаратов, лекарственные средства против СПИДа) исследования проводят на больных.
Фаза II – ключевая, так как полученные сведения определяют целесообразность продолжения исследования нового лекарственного средства на большем количестве больных. Целью данной фазы является необходимость доказать клиническую эффективность лекарственного средства при испытании на определенной группе пациентов, установление оптимального режима дозирования, дальнейшее изучение безопасности препарата на большем количестве пациентов, установление оптимального режима дозирования, дальнейшее изучение безопасности препарата на большем количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. В процессе данной фазы сравнивают эффективность и безопасность изучения препарата с эталонным и плацебо. Обычно данная фаза продолжается около 2 лет.
Фаза III – полномасштабные, расширенные многоцентровые клинические испытания препарата в сравнении с плацебо или эталонным лекарственным средством. Обычно проводят несколько контролируемых исследований в разных странах по единому протоколу клинических испытаний.
Полученные сведения уточняют эффективность лекарственных препарата у больных с учетом сопутствующих заболеваний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также показания к применению и режим дозирования. При необходимости изучают показатели фармакокинетики при различных патологических состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завершения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус лекарственных средств после прохождения регистрации (процесса последовательных экспертных и административно – правовых действий) с занесением в Государственный реестр и присвоением ему регистрационного номера. Необходимые для регистрации нового лекарственного средства документы рассматриваются Департаментом Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники и направляются для экспертизы в специализированные комиссии Фармакологического и Фармакопейного комитетов.
Комиссии могут рекомендовать фирме – изговителю проведение дополнительных клинических исследований, в том числе биэквивалетности (для генерических препаратов). При положительной экспертной оценке представленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регистрацию лекарственного средства, после которой препарат поступает на фармацевтический рынок.
Фаза IY и постмаркетинговые исследования. Целью данной фазы является необходимость уточнить особенности действия лекарственного средства, дополнительная оценка его эффективности и безопасности у большего количества пациентов.
Расширенные пострегистрационные клинические исследования характеризуются широким применением нового лекарственного препарата в медицинской практике. Их основное назначение – выявить ранее неизвестные, особенно редкие побочные эффекты. Полученные данные могут послужить основанием для внесения соответствующих изменений в инструкцию по применению препарата.
2. Современные представления о наджелудочковых нарушениях ритм сердца. Классификация, Этиология. Клинико – фармакологические подходы к выбору лекарственных средств при наджелудочковых нарушениях ритма
По современным представлениям все нарушения сердечного ритма могут быть разделены на аритмии, связанные с аномальным автоматизмом, и аритмии, связанные с нарушением механизма проведения. Существуют также комбинированные аритмии [2, с. 152].
П