Дроспиренон – надежная контрацепция и неконтрацептивные эффекты
Твердикова М.А., Гависова А.А. Планирование семьи в течение многих десятилетий является важной медико–социальной проблемой. В России этот вопрос стоит наиболее остро, поскольку количество абортов продолжает оставаться высоким. Каждый второй аборт (даже без осложнений) впоследствии приводит к бесплодию, что значительно снижает репродуктивный потенциал нации. Особенно это касается подросткового возраста, когда еще не сформировалась функция репродуктивной системы. Известно, что период полового созревания является критическим в жизни женщины и влияние различных факторов (в частности, прерывание беременности) способствует нарушениям овариальной функции и эндокринному бесплодию. Планирование беременности – неотъемлемая часть охраны репродуктивного здоровья женщин. Благодаря современным высокоэффективным методам контрацепции появилась реальная возможность предотвращать незапланированную беременность и снижать риск материнской смертности, связанной с абортами. Однако только этим не ограничивается влияние контрацепции на репродуктивное здоровье. Как показывают результаты многочисленных исследований, гормональные контрацептивы обладают в том числе и неконтрацептивными профилактическими и лечебными эффектами. Прием гормональных контрацептивов приводит к уменьшению объема менструальной кровопотери, снижению болевых ощущений во время менструации, положительно влияет на состояние кожи, снижает риск анемии, внематочной беременности, воспалительных заболеваний органов малого таза, доброкачественных и злокачественных новообразований яичников, рака эндометрия. Более того, контрацепция улучшает качество жизни [1,2]. Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли женщины в обществе и семье. Связанные с этим существенные изменения образа жизни женщины повлекли соответствующую трансформацию системы медицинской помощи в области акушерства и гинекологии и в здравоохранении в целом. Одной из причин этого является тот факт, что некоторые физиологические особенности организма, считавшиеся ранее нормальными и естественными, нуждаются в изменении их медицинского толкования и подхода к ним. В начале XXI века группа известных ученых и врачей опубликовала концепцию о том, что ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определенных случаях, ввиду значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья женщины. Общеизвестно, что расстройства, связанные с менструацией, и нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире. В первую очередь это обусловлено возникновением у женщин репродуктивного возраста таких заболеваний, как анемия, артриты, бронхиальная астма, дисменорея, эндометриоз, миома матки, предменструальный синдром (ПМС) и др., которые могут быть обусловлены или ассоциированы с менструальным циклом. Систематическая овуляция повышает частоту пролиферативных заболеваний гениталий, хирургических вмешательств и, соответственно, стоимость лечения [1,10]. Анализ популяционных данных свидетельствует о значительных изменениях функционирования репродуктивной системы женщины на протяжении последних 30–40 лет. Например, в 70–80–х годах прошлого столетия средний возраст наступления менархе составлял 15,5 года, половую жизнь девушки начинали не раньше 18 лет, и, как правило, это совпадало со вступлением в брак и, соответственно, первая беременность наступала в возрасте 19–20 лет. В современной популяции возраст менархе составляет 12–13 лет, отмечается раннее начало половой жизни – в возрасте 14–15 лет. Несмотря на это, современные молодые женщины не спешат с вступлением в брак и рождением детей, и в большинстве случаев первая беременность, как правило, планируемая, наступает в возрасте 25–30 лет и даже позже. К сожалению, значительно снизился процент лактирующих женщин: если раньше до 85% женщин кормили грудью, то в настоящее время этот показатель составляет не более 20%. Помимо этого, увеличился средний возраст наступления менопаузы с 40–45 лет несколько десятков лет назад до 50–55 лет в настоящее время. Все это свидетельствует о значительном увеличении периода активного функционирования яичников у современной популяции женщин, что, как уже было сказано, может повышать риск гинекологических заболеваний [1,2]. Гормональная контрацепция предоставляет современной женщине уникальную возможность сохранения репродуктивного здоровья, поскольку по сути заменяет собой природный механизм подавления овуляции, подобно тому, как это происходит во время беременности и лактации. Благодаря этому гормональные контрацептивы обеспечивают не только контрацепцию, но и лечебный и протективный эффекты, что является весомым фактором при принятии решения о методе предупреждения беременности [2,3]. Несомненно, что актуальность контрацепции будет возрастать и в дальнейшем. В последние несколько десятилетий в различных регионах и в целом в мире наблюдалось снижение коэффициента фертильности, то есть числа родов на одну женщину в течение жизни. С другой стороны, продолжает оставаться высокой частота незапланированных беременностей и абортов. В России частота беременностей, завершающихся абортами, по–прежнему превышает частоту родов. Каждый десятый аборт выполняется у юных женщин [2]. Комбинированные гормональные контрацептивы, в состав которых входят аналоги женских гормонов эстрадиола и прогестерона, являются наиболее часто применяемыми средствами предохранения от беременности. Остается актуальной проблема влияния эстрогенов и прогестагенов не только на органы–мишени репродуктивной системы, но и на функцию других систем организма женщины. Поэтому, назначая больным гормональные средства, врач должен хорошо представлять себе их воздействие на весь организм в целом [3,5,13,16]. Несмотря на эффективность, доступность и удобство применения оральных контрацептивов, многие женщины не соблюдают схемы приема препаратов или полностью отказываются от них. В результате этого доля нежелательных беременностей составляет около 20% общего числа (3,5 млн) ежегодных нежелательных беременностей в США, а связанные с этим затраты составляют 2,6 млрд долларов. К факторам, которые приводят к отказу от приема оральных контрацептивов или их неправильному использованию, относятся побочные эффекты, недостаточный контроль менструального цикла, увеличение массы тела и страхи, вызванные ложной информацией о гормональных препаратах. Негативное отношение женщин к комбинированным оральным контрацептивам (КОК) может быть связано с их влиянием на уровень альдостерона и побочными эффектами, связанными с задержкой жидкости в организме [5,6,11]. Выработка альдостерона в организме регулируется главным образом ренин–ангиотензин–альдостероновой системой (РААС). Экзогенные эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые в свою очередь стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке натрия, потере калия и, как следствие этого, задержке воды. У чувствительных женщин это может вызвать незначительное повышение артериального давления, напряжение и болезненность молочных желез и увеличение массы тела [16]. В то же время известно, что только 70% женщин продолжают прием комбинированных оральных контрацептивов более года. Исследования комплаентности (то есть соблюдения режима приема) показали, что многие женщины нарушают правила приема таблетированных контрацептивов. По данным М. Lachowsky и соавт. (2002), при приеме препаратов в течение 3–х циклов 27%, а в течение 6 циклов только 5,2% женщин ни разу не забыли вовремя принять таблетку. Пролонгированные методы контрацепции – внутриматочные средства и субдермальные импланты – через год продолжают использовать от 80 до 90% женщин [4,5]. Побочные эффекты гормональных контрацептивов являются частой причиной отмены или замены метода контрацепции. При опросе более чем 3 тыс. женщин 66% указали на смену гормональных контрацептивов в связи с побочными эффектами [9,14]. Среди основных требований, которые женщины предъявляют к методу контрацепции, на первый план выходят простота в применении, безопасность, эффективность и отсутствие побочных эффектов. Основной целью усовершенствования контрацептивов является повышение их приемлемости для большинства женщин. В последние годы появились комбинированные оральные контрацептивы с прогестагенами, обладающими особыми фармакологическими и клиническими свойствами, и альтернативные оральным препаратам новые средства гормональной контрацепции. Преимущества новых контрацептивных технологий, связанные с новыми прогестагенами, другими способами введения гормонов, позволяют повысить комплаентность гормональной контрацепции, уменьшить частоту побочных эффектов, получить дополнительные неконтрацептивные преимущества [9]. К настоящему времени сформировался некий «идеал» контрацептива, сочетающий в себе надежное противозачаточное действие при минимуме побочных и максимуме благоприятных неконтрацептивных эффектов. Приближение к этому «идеалу» является целью разработки новых контрацептивных средств. В современных клинических исследованиях переносимость пероральных контрацептивов оценивается по общей частоте побочных эффектов (мастодиния, увеличение массы тела, головная боль, тошнота и др.), а безопасность – по изменениям показателей углеводного обмена (толерантность к глюкозе и уровень инсулина) и липидного профиля крови [16]. Любой пероральный комбинированный контрацептив содержит два компонента: этинилэстрадиол (ЭЭ) и синтетический прогестаген. Оба компонента участвуют в подавлении овуляции, что является основным механизмом противозачаточного действия, и с этой точки зрения современные контрацептивы практически не различаются. Совершенствование КОК шло по пути уменьшения дозы ЭЭ до минимума, достаточного для контрацептивного эффекта и поддержания пролиферативной активности эндометрия с целью предотвращения межменструальных кровянистых выделений («контроль цикла»). Различия в переносимости пероральных контрацептивов определяются в основном прогестагенным компонентом. Синтетические прогестагены существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и вследствие этого по влиянию на метаболические процессы и переносимости. Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну фармакологическую группу, является их способность взаимодействовать с гестагенными рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того, прогестагены характеризуются еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной, что зависит от их способности ингибировать или активировать соответствующие рецепторы. Очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом КОК является гестаген, который по своим характеристикам будет максимально соответствовать свойствам природного прогестерона [7,8]. Естественный прогестерон оказывает минимальное влияние на обмен веществ, поскольку является высокоселективным гестагеном, то есть преимущественно связывается со специфическими рецепторами и оказывает гестагенный эффект (секреторные изменения эндометрия). Помимо того, эндогенный прогестерон обладает слабым антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием. Основные клинические различия современных КОК – индивидуальная переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты – обусловлены свойствами входящих в них прогестагенов. Химически синтезированные прогестагены являются стероидами. Характеристика каждого прогестагена помимо гестагенного эффекта дается еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной [1,2]. Синтетические гестагены, так же как и естественный прогестерон, вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект реализуется при взаимодействии синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Эндометрий является не единственным органом–мишенью для синтетических прогестагенов, которые действуют также и на другие органы–мишени прогестерона [9]. Естественный прогестерон и синтетические прогестины имеют следующие отличия: • Синтетические гестагены обладают более высоким сродством к прогестероновым рецепторам гипоталамо–гипофизарной системы, благодаря чему в низких дозах они вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию, что лежит в основе их контрацептивного эффекта. • Помимо гестагенного эффекта синтетические прогестагены имеют «остаточные» (парциальные, или частичные) эффекты, обусловленные их взаимодействием с рецепторами других стероидных гормонов – андрогенов, минерало– и глюкокортикоидов. Благоприятными эффектами прогестагенов при использовании оральных контрацептивов являются антиандрогенный и антиминералокортикоидный, нежелательным – андрогенное действие гестагенов [2,3]. Остаточный андрогенный эффект может проявиться в появлении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, увеличении массы тела, лабораторно – в снижении толерантности к углеводам, изменении спектра липопротеидов в сторону преобладания фракций низкой и очень низкой плотности в связи с тормозом синтеза аполипопротеинов в печени. Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестагенов обусловлена повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими механизмами: 1) связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из–за структурного сходства с тестостероном; 2) вытеснением тестостерона из связи с транспортным белком – глобулинсвязывающим половым стероидом (ГСПС); 3) угнетением синтеза ГСПС в печени (эффект, противоположный влиянию эстрогена), снижением его уровня в крови и повышением уровня свободного тестостерона. Дроспиренон–прогестаген – производное 17a–спиронолактона, спектр эффектов которого – прогестагенный, антиминералокортикоидный и антиандрогенный, свойственен натуральному прогестерону. Антиминералокортикоидная активность дроспиренона в 8 раз выше, чем у спиронолактона (диуретика с антиминералокортикоидной активностью). Результатами этого свойства препарата являются уменьшение массы тела и снижение систолического и диастолического артериального давления. Вызываемая дроспиреноном потеря натрия в организме не приводит к клинически значимому повышению концентрации калия, что позволяет применять его даже у женщин с нарушением функции почек. Как прогестерон дроспиренон обладает высоким сродством к прогестероновым и минералокортикоидным рецепторам и имеет низкое сродство к андрогеновым рецепторам. Однако (в отличие от прогестерона) дроспиренон не связывается с глюкокортикоидными и эстрогеновыми рецепторами. Исследования показали, что и прогестерон, и дроспиренон являются полными антагонистами прогестероновых рецепторов, сильными антагонистами минералокортикоидных рецепторов и минимальными антагонистами минералокортикоидных рецепторов [8]. Степень антагонизма по отношению к прогестерону и минералокортикоиду была почти одинакова у обоих стероидов. По отношению к андрогеновому рецептору оба стероида являются полными антагонистами [15]. Прогестерон является слабым антагонистом глюкокортикоидных рецепторов, в то время как дроспиренон, не обладающий связывающими свойствами, неактивен и не является антагонистом глюкокортикоида. До появления дроспиренона в качестве гестагенного компонента КОК обычно использовали производные 19–тестостерона или 17–гидроксипрогестрона. Дроспиренон является аналогом спиронолактона, а также обладает антиминералокортикоидными свойствами, сходными с эндогенным прогестероном. Идеальный синтетический гестаген по своим фармакологическим свойствам должен быть как можно ближе к природному прогестерону, поэтому современные исследования сосредоточены на разработке более избирательно действующих гестагенов с полезными (прогестероноподобными) свойствами, которые реже вызывают или не вызывают нежелательные андрогенные и минералокортикоидные эффекты. Дроспиренон в большей степени, чем любой другой синтетический гестаген, сходен с эндогенным прогестероном и так же, как и прогестерон, способен нейтрализовать вызываемую эстрогеном стимуляцию выработки альдостерона [12]. Благодаря этому свойству дроспиренон может предотвратить неприятные симптомы, являющиеся следствием задержки натрия и воды, которые часто служат основными причинами отказа женщин от приема КОК: нагрубание молочных желез, увеличение массы тела. Наряду с этим благодаря антиандрогенной активности дроспиренон может эффективно уменьшить тяжесть угревой сыпи, себореи и гирсутизма. Клиническая фармакодинамика дроспиренона была изучена in vitro и in vivo в эксперименте, а также у здоровых женщин репродуктивного возраста [9]. Доказано, что дроспиренон по способности связываться с рецепторами к различным гормонам очень напоминает прогестерон, но обладает менее выраженной антиандрогенной активностью при отсутствии у него глюкокортикоидной активности. Экспериментальные исследования показали, что in vivo гестагенная активность дроспиренона была сходна с активностью норэтистерона ацетата, по антиминералокортикоидной активности (измеренной по отношению экскреции Na+/K+) дроспиренон превышает спиронолактон в 8 раз, а антиандрогенная активность у дроспиренона выражена в 5–10 раз выше, чем у прогестерона, но ниже, чем у ципротерона ацетата [8]. Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона, выявленные в доклинических исследованиях, позднее были подтверждены в клинических исследованиях на здоровых женщинах: в группе здоровых женщин, получавших дроспиренон, по сравнению с получавшими плацебо, отмечено увеличение кумулятивной экскреции натрия на 84 ммоль одновременно с повышением уровня альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой, что свидетельствовало о том, что РААС пыталась активно компенсировать антиминералокортикоидные свойства дроспиренона. Прямые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона все же преобладали над минералокортикоидным действием альдостерона, в результате чего наблюдалась общая потеря натрия и воды. И наоборот, между группой дроспиренона и группой плацебо не было различий по экскреции с мочой калия и по уровню калия в сыворотке крови. Исследования, проведенные Qelkers и соавт. по подбору доз, показали, что дроспиренон достоверно повышает активность ренина в плазме крови, причем этот эффект не зависит от дозы препарата. Вместе с тем у женщин, которые в течение одного менструального цикла (21 день) принимали 0,5–3 мг дроспиренона в сутки, отмечен дозозависимый эффект возрастания концентрации альдостерона в плазме крови. Эти данные свидетельствуют о том, что дроспиренон в составе КОК способен эффективно противодействовать эстрoгензависимой задержке натрия и жидкости. Дроспиренон является также антагонистом андрогенных рецепторов. КОК, угнетая секрецию андрогенов яичниками, оказывают положительное влияние на уменьшение угревой сыпи и себореи. Кроме того, ЭЭ вызывает повышение концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, который уменьшает свободную фракцию андрогенов в плазме крови. Выраженность андрогенного эффекта прогестагена, входящего в состав комбинированных препаратов, существенно влияет на эффекты ЭЭ, такие как повышение ГСПС и антиатерогенные изменения спектра липопротеидов. Дроспиренон не снижает уровень ГСПС [15] и имеет антиатерогенное влияние на липидный обмен [16]. Применение комбинированных эстроген–гестагенных препаратов, содержащих дроспиренон, для контрацепции и заместительной гормональной терапии позволяет получить дополнительные преимущества, связанные с фармакологическими и клиническими особенностями этого прогестагена. Современные гормональные контрацептивы дают реальную возможность регулировать сроки наступления беременности и таким образом снижать риск материнской смертности, связанной с абортами. Несомненно, что актуальность гормональной контрацепции будет возрастать и в дальнейшем. До настоящего времени в России были зарегистрировано только два дроспиренонсодержащих КОК. В 2011 г. в клинической практике появился новый препарат под названием Мидиана, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Многочисленными исследованиями было показано, что препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля 0,7), хорошо переносится и благодаря содержанию в нем дроспиренона обладает вышеперечисленными эффектами. Таким образом, небольшая частота побочных эффектов на фоне приема нового ОК Мидиана свидетельствует о его хорошей переносимости и высокой контрацептивной эффективности, что обусловлено прогестагеном (дроспиренон), по структуре максимально приближенным к эндогенному прогестерону. Как было отмечено, ОК XXI века имеют дополнительные преимущества, в частности, положительное влияние на состояние кожи и симптомы ПМС, которые оказывают отрицательное действие на психоэмоциальную сферу, снижая качество жизни. Поэтому, исходя из свойств дроспиренона, интерес представляет влияние ОК Мидиана на состояние кожи (угревую сыпь) и симптомы ПМС. Таким образом, можно сделать вывод, что новый ОК Мидиана является высокоэффективным контрацептивом; содержит новый прогестаген – дроспиренон, максимально приближенный к эндогенному прогестерону и обладающий антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Именно дроспиренон способствует поддержанию стабильного веса, хорошей переносимости с минимальными побочными эффектами. Дополнительные преимущества – уменьшение симптомов ПМС и угревой сыпи, делают ОК Мидиана в настоящее время препаратом первого выбора.