Железодефицитные состояния у женщин в различные возрастные периоды. Когда назначать Ферлатум?
Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н.
Железо относится к незаменимым микроэлементам, регулярное поступление которого абсолютно необходимо для нормальной жизнедеятельности всех живых организмов, обитающих в кислородной среде. Биологическая роль железа велика и определяется его участием в окислительно–восстановительных процессах, реакциях кислородозависимого свободнорадикального окисления и антиокислительной системе, росте и старении тканей, механизмах общей и тканевой резистентности, кроветворении, в снабжении органов и тканей кислородом, активации и ингибирования целого ряда ферментов. Многие метаболические процессы протекают с участием железа: синтез стероидов, метаболизм лекарственных препаратов, синтез ДНК, пролиферация и дифференциация клеток, регуляция генов [12]. Поэтому дефицит железа в организме в той или иной мере сказывается на перечисленных выше процессах и затрагивает все уровни: генетический, молекулярный, клеточный, тканевой, органный, системный [9].
Железодефицитные состояния – самая распространенная патология в мире после респираторных вирусных инфекций [2,5]. Железодефицитные состояния у женщин – часто встречающийся клинико–гематологический синдром, наблюдаемый в любом возрасте (с раннего детства до периода менопаузы) из–за развивающегося дефицита железа. В детородном возрасте эти состояния выявляются у 40–60% женщин, что является одной из причин развития железодефицитных состояний при беременности. В связи с этим возрастает значение коррекции железодефицитных состояний у девочек–подростков и женщин репродуктивного возраста.
В соответствии с предложенной В.А. Бурлевым и соавт. (2006) классификацией различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный [3]. Предлатентный дефицит железа – характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа – когда наблюдается полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия – возникающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющийся симптомами анемии и гипосидероза.
Поступление в организм экзогенного железа обеспечивается его абсорбцией в желудочно–кишечном тракте. Процесс всасывания является высокоинтегрированным и зависит от ряда факторов, связанных как с алиментарными формами поступающего микроэлемента, так и с индивидуальными особенностями организма. Пищевое и медикаментозное железо всасывается наиболее интенсивно в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки.
Процесс всасывания железа определяется 3 факторами: 1) его количеством в пище; 2) биологической доступностью; 3) потребностью организма.
Этапы механизма абсорбции железа изучены в разной степени. Известно, что в физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из последовательных стадий: 1) захват щеточной каймой клеток слизистой оболочки; 2) мембранный транспорт; 3) внутриклеточный перенос и образование запасов в клетке; 4) освобождение из клетки в кровоток [12].
Оксалаты, фитаты, фосфаты, образуя комплексы с железом, снижают его резорбцию, а фруктоза, соляная, аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, цистеин, сорбит и алкоголь усиливают ее. Закисное неорганическое железо всасывается значительно лучше окисного, содержащегося в мясных продуктах.
В индустриально развитых странах среднее содержание негемового железа в пище значительно выше, чем в развивающихся, и составляет 10–14 мг. Однако, по мнению ряда зарубежных авторов, даже в развитых странах женщины, придерживаясь модных диет, испытывают недостаток железа в пище [10].
Таким образом, в норме гомеостаз метаболизма железа в организме поддерживается за счет адекватной потерям пищевой абсорбции биоэлемента. Дефицит железа у женщин обусловлен преимущественно кровопотерями. В случаях значительных кровопотерь, которые наблюдаются у девочек–подростков, женщин детородного и климактерического возраста при обильных и длительных менструациях, дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки, эндометриозе, наличии внутриматочных контрацептивов, при гинекологических и хирургических операциях, нередко развиваются железодефицитные состояния.
Клиника и диагностика. Железо активно участвует во многих физиологических процессах, и недостаток его заметно отражается на функционировании ряда органов и систем. Существует определенная клиническая симптоматика дефицита железа в организме, ставшая классической. Пациенты жалуются на общую слабость, частые головные боли, головокружение, одышку при физической нагрузке, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, тахикардию, мышечную слабость, нарушение вкусовых ощущений и обоняния, снижение аппетита. Считают характерным появление так называемых «эпителиальных» симптомов: отмечается бледность, сухость и шелушение кожи, ломкость и выпадение волос, расслоение, поперечная исчерченность и ломкость ногтей, которые могут иметь ложкообразную форму, атрофия сосочков языка, ангулярный стоматит, диспепсические расстройства и ряд других, дополнительных проявлений в зависимости от тяжести и продолжительности существования недостатка железа [4].
Выделяют три формы железодефицитных состояний: дефицит железа без анемии (предлатентный и латентный) и манифестный дефицит железа.
Предлатентный дефицит железа – сопровождается увеличенной абсорбцией железа в желудочно–кишечном тракте. Клинические симптомы отсутствуют. Лабораторные показатели: гемоглобин (Hb), эритроциты (RBC), гематокрит (Ht), сывороточное железо, сывороточный ферритин и коэффициент насыщения трансферрина обычно остаются в пределах нормы. Тест, позволяющий определить истощение депонированного железа – тест абсорбции 59Fe3+. Примерно в 60% случаев выявляется повышение абсорбции более 50% при норме 10–15%. Латентный дефицит железа сопровождается сидеропеническими симптомами, обусловленными дефицитом железа в тканях. Лабораторные показатели характеризуются снижением концентрации сывороточного ферритина (5–15 мкг/л), сывороточного железа в плазме, увеличением трансферрина. При истощении запасов железа развивается недостаток транспортного железа, хотя синтез Hb на этой стадии не нарушен и, следовательно, показатели красной крови (Hb, Ht, RBC, эритроцитарные индексы – MCV, MCH, MCHC) сохраняются в пределах нормы. Однако при дополнительных стрессах или потерях железа латентный дефицит железа может перейти в манифестный дефицит железа [5].
Заключительным этапом железодефицитных состояний является манифестный дефицит железа, возникающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющаяся симптомами анемии и гипосидероза.
Для диагностики манифестного дефицита железа используются следующие гематологические показатели: Hb, RBC, Ht – гематокрит – отражает долю RBC в общем объеме крови; ЦП – цветной показатель – отражает относительное содержание Нb в эритроците (при манифестном дефиците железа ЦП <0,85); MCV – mean corpuscular volume (средний объем эритроцитов, норма: 80–95 фл), MCV снижается при железодефицитной анемии; MCH – mean cell hemoglobin (среднее содержание Нb в эритроците, норма: 27–31 пг), при манифестном дефиците железа MCH<24 пг; MCHC – mean cell Hb concentration (средняя концентрация Нb в эритроците, норма: 30–38 г/дл), при железодефицитной анемии MCHC<33 г/дл; RDW – red cell distribution width (показатель анизоцитоза эритроцитов, норма 11,5–14,5%), при манифестном дефиците железа RDW повышен [5].
Исследование крови пациента с манифестным дефицитом железа на автоматическом анализаторе должно дополняться обязательным просмотром мазка периферической крови, при котором выявляются морфологические изменения RBC, характерные для манифестного дефицита железа: гипохромия – снижение плотности окраски RBC из–за низкого содержания Нb; в мазке крови преобладают микроциты – RBC уменьшенного размера; отмечаются анизоцитоз (неодинаковая величина) и пойкилоцитоз (различные формы) RBC [5].
С давних пор постановка диагноза манифестного дефицита железа основывается на клинических и гематологических признаках, среди которых снижение НЬ считается ведущим.
На практике чаще применяется следующая классификация манифестного дефицита железа по степени тяжести: легкая степень – Hb от 90 до 120 г/л; средней степени – Hb от 70 до 89 г/л, тяжелая – Hb менее 70 г/л [1].
Для диагностики предлатентного дефицита железа и латентного дефицита железа определение только гематологических показателей является недостаточным. Необходимо определять показатели обмена железа (феррокинетические) показатели в сыворотке: сывороточный ферритин, трансферрин, сывороточное железо и коэффициент насыщения трансферрина.
Сывороточный Ферритин – железопротеид, характеризующий депонированное железа в организме. 1 мкг/л сывороточного ферритина соответствует 8 мг резервного железа. Сывороточное железо – железо, связанное с белком–трансферрином. Другое название сывороточного железа – связанный трансферрин, сыворотки. Свободный трансферрин – трансферрин не связанный с железом. Коэффициент насыщения трансферрина железом – отношение концентрации сывороточного железа к концентрации трансферрина сыворотки, выражается в %.
Диагностика предлатентного и латентного дефицита железа:
• клинические симптомы чаще отсутствуют
• определение гематологических показателей: Hb<125 г/л; Ht<37%; RBC<38,5 х1012/л
• определение феррокинетических показателей: сывороточный ферритин <30 мкг/л
Диагностика манифестного дефицита железа:
• клинические симптомы анемического и сидеропенического синдрома
• определение гематологических показателей
• морфологические изменения эритроцитов
• определение феррокинетических показателей
Лечение. Лечение манифестного дефицита железа состоит в назначении препаратов железа на длительный срок в достаточной дозировке.
Основные принципы лечения манифестного дефицита железа:
– Невозможно возместить дефицит железа только диетотерапией без лекарственных железосодержащих препаратов;
– доза – не меньше 120 мг элементарного железа, продолжительность лечения – в среднем – 50 дней;
– после нормализации уровня гемоглобина лечение необходимо продолжать до восполнения запасов железа. В зависимости от тяжести железодефицитных состояний такая терапия может продолжаться 2–6 месяцев;
– критериями коррекции дефицита железа являются нормализация показателей сывороточного ферритина, сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина. При нарушении кишечного всасывания железа – применять препараты железа парентерально. Не рекомендуется применять препараты железа в/м, так как нередки осложнения. Предпочтительнее в/в введение препаратов железа;
– необходимо правильно питаться, придерживаться специальной диеты с достаточным количеством белка (150–160 г в сутки);
– рекомендуется одновременный прием с препаратами железа аскорбиновой кислоты, которая способствует образованию комплексных соединений железа, предотвращает образование плохо диссоциирующих окисных форм железа;
– избегать одновременного приема с препаратами железа всего того, что препятствует всасыванию железа (кальций, чай, кофе, оксалаты, фосфаты);
– при уменьшении общего белка до 60 г/л в состав инфузионной терапии включать белковые препараты: альбумин, сухую плазму, протеин.
Характерной чертой настоящего времени в проблеме лечения манифестного дефицита железа является практически полный отказ от гемотрансфузий, к которым еще не так давно прибегали часто. Это связано с теми неблагоприятными последствиями, которые ассоциированы с этой операцией, и в первую очередь с неконтролируемым с массивным попаданием инфекционного начала, содержащегося в любой крови. Переливание крови и ее компонентов чаще всего осуществляется по жизненным показаниям в связи с массивной кровопотерей.
Золотым стандартом лечения манифестного дефицита железа легкой и средней степени тяжести является назначение препаратов железа перорально. Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 80 мг элементарного железа в сутки. Более высокие дозы не увеличивают эффективность, однако могут учащать побочные эффекты.
Все препараты железа разделяют на две группы: 1. Ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа). 2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехвалентного железа, представленные железо–протеиновым комплексом (Ферлатум) и гидроксид–полимальтозным комплексом (Феррум–Лек, Мальтофер) (табл. 1).
Всасывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двухвалентной форме. Попадая в желудочно–кишечный тракт, соединения двухвалентного железа проникают в мукозные клетки слизистой кишечника, а затем в кровяное русло посредством механизма пассивной диффузии.
Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe (III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся.
Ферлатум – полусинтетический железо–протеиновый комплекс, в котором атомы трехвалентного железа окружены белковым носителем, вырабатываемым из белка коровьего молока (казеина). Особенность Ферлатума заключается в наличии уникальных физико–химических свойств: в кислой среде желудка вследствие преципитации белка, вокруг атомов железа образуется защитная белковая оболочка, предотвращающая контакт железа со слизистой и исключающая раздражающее действия Ферлатума на желудочно–кишечный тракт. В нейтральной или слабощелочной среде кишечника происходит растворение белковой оболочки, высвобождение и всасывание железа.
Таким образом, Ферлатум не раздражает слизистую желудка и максимально всасывается в кишечнике, поэтому практически не имеет побочных эффектов (болей в эпигастрии, тошноты, привкуса железа на языке, нарушения стула).
Степень усвояемости Ферлатума не зависит от приема пищи: его можно принимать как до, так и после еды и натощак.
Один флакон с 15 мл раствора для приема внутрь содержит 800 мг железо протеин–сукцинилата (эквивалент 40 мг элементарного железа).
Показания к применению
Ферлатума у женщин
различных возрастных групп
Латентный дефицит железа является ранней стадией железодефицитных состояний, предшествующий развитию крайней стадии – манифестному дефициту железа. В настоящее время убедительно доказано, что своевременное выявление и коррекция препаратами железа латентного дефицита железа является надежной профилактикой развития манифестного дефицита железа. Для коррекции латентного дефицита железа достаточная доза элементарного железа в сутки составляет 50 мг.
Распространенность латентного дефицита железа по сравнению с манифестным дефицитом железа среди девочек–подростков, женщин детородного и климактерического возраста намного выше. У каждой женщины, имеющей гематалогические показатели на нижней границы нормативных значений, с ежемесячной повышенной кровопотерей вследствие обильных и длительных менструаций, дисфункциональных маточных кровотечений, наличия миомы матки, аденомиоза или других, в том числе и негинекологических причин, следует подозревать наличие латентного дефицита железа. Диагноз подтверждается путем определения феррокинетических показателей (сывороточный ферритин, сывороточное железо, коэффициент насыщения трансферрина).
Из всех имеющихся в настоящее время препаратов трехвалентного железа Ферлатум является самым оптимальным для коррекции латентного дефицита железа, так как содержит 40 мг элементарного железа в 1 флаконе, что является адекватной для данного случая суточной дозой, в то время как 1 таблетка препаратов железа в форме гидроксид–полимальтозного комплекса содержит 100 мг элементарного железа. Длительность коррекции латентного дефицита железа должна составлять не менее 1,5 месяца.
Железодефицитные состояния – это последовательные и обратимые стадии процесса потери или накопления железа в организме. Поэтому условно можно выделить две формы латентного дефицита железа: «латентный дефицит железа, предшествующий манифестный дефицит железа» и «латентный дефицит железа после манифестного дефицита железа». В связи с чем следует всегда помнить о необходимости соблюдения этапности при восполнении дефицита железа в организме (рис. 1).
Таким образом, при лечении женщин с манифестным дефицитом железа легкой степени тяжести после достижения у них гематологических показателей, соответствующих нижней границе нормативных значений, далее необходимо продолжить коррекцию «латентного дефицита железа после манифестного дефицита железа», снизив дозу Ферлатум до 1 флакона в день.
Манифестный дефицит железа легкой степени тяжести. Для лечения манифестного дефицита железа легкой степени тяжести рекомендуемая доза составляет 2 флакона препарата Ферлатум в сутки в течение 1,5–2 месяцев, затем доза снижается до 1 флакона в день, так как проводится коррекция латентного дефицита железа. Длительность этого этапа составляет 1,5 месяца.
Манифестный дефицит железа средней и тяжелой степени вследствие массивной кровопотери, связанной с оперативным вмешательством. Уникальная особенность препарата Ферлатум заключается в том, что он представляет собой жидкость, готовую для внутреннего употребления независимо от приема пищи. В 1–3 сутки послеоперационного периода возможность перорального приема препаратов, в том числе и препараты железа, как правило, ограничена в связи с диетой. Поэтому для лечения манифестного дефицита железа в 1–5 суток послеоперационного периода у женщин различных возрастных групп допустимо использовать Ферлатум в дозе 3–4 флакона в сутки, особенно если применение препаратов железа для парентерального введения невозможно по каким–либо причинам. Лечение препаратом Ферлатум в таких случаях целесообразно сочетать с подкожным введением препаратов рекомбинантного эритропоэтина в стандартных дозах.
Таким образом, решение проблемы железодефицитных состояний у женщин имеет два направления. Первое направление заключается в осуществлении мероприятий по своевременной диагностике, профилактике и лечению гинекологических заболеваний, позволяющих предупреждать чрезмерные кровопотери. Второе – в использовании современных методов диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний с применением имеющихся различных форм препаратов железа, в том числе жидких и для парентерального применения; а также стимулятора эритропоэза – рекомбинантного эритропоэтина. Основными свойствами железодефицитных состояний являются их обратимость и возможность предупреждения. Причина высокой распространенности манифестного дефицита железа заключается в недооценке значения диагностики ранних стадий дефицита железа (предлатентного и латентного), а также отсутствие дифференцированного подхода к коррекции этих стадий с целью профилактики манифестного дефицита железа. Основой рациональной коррекции железодефицитных состояний у женщин является своевременная диагностика ранних стадий дефицита железа и индивидуальный подбор препарата железа в адекватной дозе. Поэтому в ряде случаев оптимальным у женщин различных возрастных групп на определенном этапе коррекции железодефицитных состояний является препарат «Ферлатум».