Основные принципы профилактики и лечения постменопаузального остеопороза
Серов В.Н., Михайлова О.И., Блинова Т.В. Остеопороз – метаболическое заболевание костей, определяющееся как генерализованная потеря костной массы, начинающаяся после естественной или хирургической менопаузы, что приводит к снижению физической прочности кости и развитию переломов через 10–15 лет после прекращения функции яичников [1,5,9]. Демографические изменения, характеризующиеся увеличением числа пожилых людей, рост заболеваемости остеопорозом и финансовых затрат на лечение переломов обусловили рост интереса к этой проблеме. Согласно заключению экспертов ВОЗ, остеопороз занимает 4–е место после сердечно–сосудистых, онкологических и заболеваний органов дыхания [2,7]. Наиболее характерными клиническими проявлениями постменопаузального остеопороза являются переломы шейки бедра, лучевых костей, позвоночного столба. Позвонки поражаются множеством крошечных переломов, которые называются микропереломами тел позвонков. Разрушенный изнутри позвонок в какой–то момент под влиянием нагрузки на позвоночный столб ломается – происходит компрессионный (сдавливающий) перелом позвоночника. Такое изменение позвоночника приводит к постепенному уменьшению роста, в некоторых случаях до 15 см, и его искривлению с появлением характерной осанки: сгорбленной спины и выпяченного живота. Вследствие этого ухудшается функционирование внутренних органов: могут возникнуть трудности при дыхании, могут появиться боли в нижней части спины и в области сердца из–за сдавления нервов, отходящих от позвоночного столба, нарушается деятельность желудочно–кишечного тракта [4,13]. Так, летальность в течение первого года после такого перелома в различных городах России варьирует от 30,8% до 35,1%, причем из выживших 78% спустя год и 65,5% после двух лет нуждаются в постоянном уходе [3,4]. В возрастных изменениях костного скелета выделяют три периода. С момента рождения до закрытия эпифиза происходит прогрессивное увеличение объема костной ткани за счет эндохондрального и периостального окостенения. По окончании роста наступает период консолидации, в течение которого порозность кости остается достаточно высокой, несмотря на продолжающийся рост плотности костной ткани и утолщение кортикального слоя. Максимум развития костного скелета достигается к 35–40–летнему возрасту. Спустя некоторое время после достижения пика массы костной ткани начинается ее возрастная потеря, происходящая вне зависимости от пола, расовой принадлежности, привычной активности, диетических привычек, географической зоны проживания [1,6]. После менопаузы сначала усиливаются процессы резорбции кости. Различают женщин «нормально», «быстро» и «медленно теряющих» костную массу в постменопаузе. «Нормально теряющие» женщины составляют около 75%, у них потеря костного вещества составляет 1–2% в год. «Быстро теряющие» составляют около 25%, у них потеря костного вещества может достигать 6% в год. К данной группе относится большинство молодых женщин после овариэктомии (удаление одного или обоих яичников) [7,11]. Прямой эффект экзо– и эндогенных половых гормонов (эстрадиола, прогестерона и тестостерона) на костную ткань осуществляется посредством связывания их со специфическими рецепторами на остеобластах. Таким образом, губчатое вещество костной ткани является своеобразным органом–мишенью для половых гормонов. Процессы формирования и резорбции костной ткани связаны также и с влиянием ряда местных факторов, способных оказывать ингибирующее действие и стимулирующее воздействие на остеобласты и остеокласты. Так, пролиферацию, дифференцировку и общую активность остеобластов (синтез коллагена, образование костного матрикса) стимулируют трансформирующий ростовой фактор, инсулиноподобные факторы роста (соматомедины), a–микроглобулин, остеопектин и другие факторы. Стимуляция пролиферации, дифференцировки и резорбтивной активности остеокластов осуществляют простагландины Е2, интерлейкины–1 и 6, вазоактивный интестинальный пептид, интерферон, фактор некроза опухолей, лимфотоксины, макрофагальный колонизирующий фактор и др. В патогенезе постменопаузального остеопороза ведущим фактором является дефицит половых гормонов, что приводит к ускорению процессов костного метаболизма с нарушением равновесия в сторону костной резорбции [8,11]. Молекулярные механизмы действия на кость могут быть представлены следующим образом: эстрогены влияют на чувствительные ткани посредством регуляции транскрипции специфических генов–мишеней. Продукты генов–мишеней включают регуляторную транскрипцию протеинов и цитокиноподобных факторов, которые влияют на аутокринные, паракринные и/или эндокринные механизмы. Биологическое действие эстрогенов опосредовано функцией этих протеинов в клетках–мишенях или в соседних клетках [4,8]. Возрастная потеря части губчатого слоя нарушает структуру кости и способствует возникновению переломов. Снижение уровня эстрогенных влияний различной этиологии делает костную ткань более чувствительной к рассасывающему влиянию паратиреоидного гормона и/или витамина D3. Защитный эффект эстрогенов реализуется через кальцитонин, секрецию которого стимулируют эстрогены. Также выявлена способность остеобластов реагировать на простагландин Е2 и паратгормон усилением ферментативной активности (коллагеназы, активаторов плазминогена). Влияние на костную ткань витамина D3, образующегося в почках, проявляется в усилении всасывания кальция в кишечнике и повышении минерализации костной ткани. С другой стороны, при дефиците эстрогенов возникает отрицательный баланс кальция в костной ткани. Наблюдаемое в климактерическом периоде усиление резорбции костной ткани сопровождается увеличением всасывания кальция в клубочковом аппарате почек, что приводит к повышению его содержания в сыворотке крови и по механизму обратной связи тормозит активность паращитовидной железы, в результате чего происходит повышение уровня простагландинов [6,12]. В соответствии с изменениями плотности костной ткани при снижении ее на 10% риск переломов позвонков и проксимальной части бедренной кости возрастает в 2–3 раза. Снижение плотности губчатого вещества позвонков в ранней постменопаузе находится в прямой связи с первоначальным объемом костной ткани: чем выше плотность последней, тем больше величина абсолютной потери. Особенно велика потеря костной ткани в ранней постменопаузе, когда масса губчатого вещества позвоночных отростков снижается в год на 5%, а кортикального слоя – на 1,5%. В развитии возрастного остеопороза паратгормон играет роль медиатора. Изменения в минеральном гомеостазе и дефицит костной ткани развиваются на фоне снижения функции паpaщитовидных желез, эндокринной функции почек и других проявлений возрастной инволюции [2,5]. К группе риска развития постменопаузального остеопороза относятся: • этническая принадлежность (белая и азиатская расы); • женщины с ранней (40–44 года) или преждевременной менопаузой (36–39 лет), овариэктомией в молодом возрасте; • женщины с олиго– или аменореей в анамнезе, бесплодием (ановуляцией); • более трех беременностей и родов, длительная лактация (более 6 мес.); • генетическая предрасположенность (женщины с семейным анамнезом остеопороза); • пациентки после химиотерапии по поводу рака любой локализации; • пациентки с сопутствующими заболеваниями (диабет, гипо– и гипертиреоз, хронические заболевания почек и печени) или с другими заболеваниями, требующими длительного приема (3 и более месяцев) глюкокортикоидов; • женщины с низкой массой тела (60 кг и менее); • злоупотребление алкоголем, кофеином, курение; • малоподвижный образ жизни; • избыточные физические нагрузки. Одним из непременных условий для достижения успеха при проведении лечебно–профилактических мероприятий является ознакомление широких кругов населения с медико–социальными аспектами проблемы. Данные мероприятия включают физическую тренировку, адекватный пищевой режим и лекарственную терапию. Очень важную роль в профилактике и лечении остеопороза занимает здоровый образ жизни. К примеру, при регулярных занятиях гимнастикой 3–4 раза в неделю по 30–40 мин. можно уже в течение первых месяцев добиться увеличения костной массы на 3–5%. При этом, конечно, желательно, чтобы комплекс гимнастических упражнений подобрал специалист с учетом особенностей и возможностей больного. Движение вообще основной фактор, предопределяющий плотность и прочность костей. Именно поэтому люди, занимающиеся спортом и ведущие активный образ жизни, гораздо меньше подвержены остеопорозу [3,10]. Массаж усиливает эффект лечебной гимнастики, позволяя улучшить кровообращение в мышцах спины. Умеренное загорание на солнце дает организму больного возможность более активно синтезировать витамин D и тем самым наращивать костную массу. Но нужно помнить, что солнечное облучение полезно далеко не всем, особенно в пожилом возрасте. Питание должно быть с богатым содержанием кальция и фосфора (все молочные продукты, зеленые овощи (петрушка, листовой салат, лук), бобовые, орехи, рыба, цитрусовые), витамина D и белка. Выбор лекарственных препаратов для лечения остеопороза достаточно велик. Поскольку при постменопаузальном остеопорозе доминируют процессы резорбции в костях, в первую очередь показана антирезорбтивная терапия, которая включает в себя: • женские половые гормоны – заместительная гормональная терапия; • препараты кальцитонина; • бисфосфонаты; • антиэстрогены (селективные модуляторы эстрогенных рецепторов); • стимуляторы формирования кости: соли фтора (стимулируют процесс костеобразования за счет активации пролиферации и дифференцировки остеобластов); соли стронция (разобщают процессы костного метаболизма благодаря продолжительной стимуляции образования кости и подавления ее резорбции) [3,12]. В настоящее время разработаны основные положения об использовании заместительной гормональной терапии: использование препаратов, содержащих лишь натуральные эстрогены и их аналоги, низкие дозы эстрогенов и их сочетание с прогестагенами для исключения гиперпластических процессов, причем продолжительность приема составляет минимум 5–7 лет. При интактной матке в перименопаузе назначаются комбинации эстрогенов с прогестагенами в циклическом режиме прерывистыми курсами. Женщинам в постменопаузе (спустя год после последней менструации) назначаются гормональные препараты в непрерывном режиме. Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой. Эстрогены назначаются прерывистыми курсами по 3–4 недели с 5–7–дневными перерывами или в непрерывном режиме. Для монотерапии эстрогенами используются зарегистрированные в России препараты – эстрадиола валерат и 17– β–эстрадиол, обладающие системным влиянием на весь организм женщины. В нашей стране имеется многолетний опыт применения двухфазных гормональных препаратов, содержащих эстрадиола валерат и прогестагены, которые назначаются циклами по 3 недели с недельным перерывом. Противопоказаниями к назначению заместительной гормонотерапии являются опухоли матки и молочных желез, маточные кровотечения неясного генеза, острый тромбофлебит и тромбоэмболическая болезнь, почечная и печеночная недостаточность, меланома, менингеома [6,9]. Кальцитонин назначают в случаях верифицированного остеопороза при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки. Кальцитонин представляет собой полипептидный гормон щитовидной железы, он тормозит резорбцию костной ткани за счет угнетения активности и уменьшения количества остеокластов, оказывает выраженный аналгезирующий эффект при болях в костях посредством взаимодействия с эндорфинами; способствует репаративному формированию костей при переломах, блокируя распад коллагена, увеличивает поступление кальция и фосфора в кость. Бисфосфонаты – группа препаратов, позволяющих проводить патогенетическую терапию, поскольку они наиболее выраженно ингибируют костную резорбцию. Разработка нескольких поколений препаратов бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью и модифицирующими свойствами сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза. В результате фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болей в костях, снижением риска возникновения переломов и улучшением качества жизни больных. Механизм их действия заключается в следующем: стимуляция всасывания кальция и фосфора в кишечнике, одновременное воздействие на процессы резорбиии и формирования костной ткани посредством блокады секреции паратгормона, воздействие на факторы роста, что способствует повышению прочности кости, физико–химическое связывание с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности, прямое действие на остеокласты, приводящее к нарушению их метаболизма и функциональной активности, подавление костной резорбции. Поскольку бисфосфонаты имеют химическое сродство с минералом аморфного вещества кости гидроксиапатитом, они могут длительно сохраняться в местах активного костеобразования. Интенсивно изучается эффективность алендроната. Показано, что за 3 года лечения снижается риск переломов тел позвонков на 40%. Также активно изучается эффективность ибадроната и ризедроната. В настоящее время существуют три поколения бисфосфонатов. К первому поколению относятся: этидронат, клодронат, этидронат калия и натрия, ко второму поколению – аледронат, памидронат, а к третьему – ризендронат и абандронат. По антирезорбирующей активности бисфосфонаты можно расположить в порядке возрастания эффекта следующим образом: этидронат, клодронат, памидронат, алендронат, ризендронат, ибадронат, золодронат. При этом активность золодроната превышает активность этидроната в 10 тыс. раз [1,10]. Одним из самых широко распространенных и успешно используемых препаратов для лечения остеопороза является алендронат (Осталон), который принимается в дозе 70 мг еженедельно. Для обеспечения оптимальной всасываемости Осталон следует принимать утром натощак за 2 ч (не менее 30 мин.) до первого приема пищи или жидкости, запивая простой питьевой водой. Противопоказаниями к назначению алендроната являются аномалии пищевода и другие факторы, затрудняющие проходимость пищевода, хроническая почечная недостаточность (КК<35 мл/мин.), тяжелые нарушения минерального обмена, неспособность пациента оставаться в вертикальном положении, хотя бы сидя, в течение 30 мин., повышенная чувствительность к компонентам препарата. Селективные эстрогенорецепторные модуляторы – тамоксифен, ралоксифен, которые обладают антиэстрогенным эффектом на матку и молочные железы, оказывают эстрогеноподобный эффект на костную и сердечно–сосудистую систему посредством снижения стимулятора костной резорбции интерлейкина–6 (ИЛ–6) и повышения синтеза трансформирующего фактора роста– β, сокращающего жизненный цикл остеокластов. Следует отметить, что на фоне различных типов терапии постменопаузального остеопороза важным является проведение базисной терапии – назначение препаратов витамина D и кальция. Если восполнение кальция не достигается пищевыми продуктами, используются кальциевые добавки. Важное значение имеет биодоступность кальциевых добавок. Предпочтительнее использовать карбонат, трифосфат или цитрат кальция. Кроме этого, кальций усиливает антирезорбтивный эффект эстрогенов и бисфосфонатов. Использование препаратов кальция на пустой желудок может увеличить риск образования камней в почках, поэтому для минимализации побочных эффектов рекомендуется принимать препараты кальция во время или после еды. Витамин D синтезируется в организме человека самостоятельно под влиянием солнечного света, а также «доставляется» нам с такими продуктами, как рыбий жир, масло, яйца, печень и молоко. Назначение активных метаболитов витамина D3 сопровождается нормализацией гомеостаза кальция и фосфора, процессов костеобразования и резорбции, оптимизацией минерализации костей, улучшением нервно–мышечной передачи и функционирования мышц. Таким образом, по данным клинических исследований и подводя итог вышеизложенному, Осталон является одним из наиболее эффективных и безопасных средств для лечения остеопороза. Его высокая клиническая эффективность в реальной медицинской практике обусловливает высокую экономическую значимость и выдвигает этот препарат в число основных (рекомендуемых) средств для лечения остеопороза.
