Описание: мягкие желатиновые капсулы белого c кремоватым оттенком цвета продолговатой формы со швом.
Содержимое капсул – прозрачная жидкость желтого или желтого с коричневатым оттенком цвета со специфическим запахом. При температуре 2 - 8º С содержимое капсул частично кристаллизуется.
Противовирусное средство, пептидный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ частиц, неспособных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации С2-симметричную часть активной зоны ВИЧ протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибиторное действие на протеазы человека. Увеличивает количество CD4-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Приводит к увеличению общего числа лейкоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов.
Фармакокинетика
Абсорбция – 60 – 80 %, время достижения максимальной концентрации 2 – 4 часа. Кажущийся объем распределения – 0,41 л/кг и соотвествует объемному распределению воды в организме. Биодоступность – 94 %. Метаболизируется системой цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Ритонавир является ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7. Курение, масса тела, возраст, пол, CYP2D6-фенотип не оказывают влияния на клиренс препарата. Период полувыведения (Т1/2) у детей 2 – 14 лет в 1,5 раза короче, чем у взрослых, в тоже время значения максимальной концентрации (Сmax) одинаковы. При многократном приеме одной и той же дозы Сmin, площадь под кривой концентрация – время и Т1/2 снижаются. Выводится через кишечник (20 – 40 % в неизмененном виде).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной терапии).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или к одному из компонентов препарата; тяжёлая печёночная недостаточность; детский возраст (до 2-х лет); одновременный прием следующих препаратов - амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, пимозид, пропафенон, хинидин и терфенадин, мидазолам, триазолам.
Применение при беременности и в период лактации
Применение Ритонавира во время беременности, в период кормления грудью возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, во время еды, по 600 мг 2 раза в день. Для уменьшения побочных эффектов начальная доза – 300 мг 2 раза в день, затем дозу увеличивают на 100 мг в каждый прием до достижения дозы 600 мг 2 раза в день.
Детям – 400 мг/м2 2 раза в день; при плохой переносимости начальная доза – 250 мг/м2, с дальнейшим увеличением через каждые 2 – 3 дня на 50 мг/м2 в каждый прием, пока не будет достигнута доза 400 мг/м2 2 раза в день.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Наиболее часто у пациентов наблюдались астения, желудочно-кишечные и неврологические расстройства.
Кровеносная система и кроветворение: анемия, кровоподтеки, лейкопения, лимфо-аденопатия, лимфоцитоз, тромбоцитопения.
Система органов дыхания: фарингит, сухой кашель, бронхоспазм, одышка, носовое кровотечение, икота, гиповентиляция, нарушение функции легких, интерстициальная пневмония, ринит.
Пищеварительная система: боли в животе, диспепсия, тошнота, диарея, рвота, отсутствие аппетита, нарушение вкуса, метеоризм, отрыжка, сухость во рту, изъязвления полости рта, околоротовые и периферические парестезии, увеличение живота, расстройства стула, геморрагический стул, хейлит, колит, запор, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные кровотечения, гингивит, илеит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит, периодонтальные абсцессы, тенезмы, жажда.
Скелетно-мышечная система: миалгии, миозиты, острый некроз скелетных мышц, артралгия, артрозы, боль в спине, боль в области лица, суставные расстройства, мышечные судороги, мышечная слабость, миозит, боль в области шеи, ригидность и подергивание мышц шеи.
Другие побочные эффекты: гиперлипидемия, лихорадка, снижение массы тела, изменение лабораторных показателей функции печени (повышение уровня трансаминаз), гиповолемия (дегидратация), авитаминоз, кахексия, периферические отеки, глюкозурия, подагра, гиперхолестеринемия, перераспределение/накопление подкожного жира.
Лабораторные показатели: повышение активности в плазме крови гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), креатинин-фосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинтрансаминазы, аспартат-трансаминазы, амилазы, повышение концентрации в плазме крови триглицеридов, мочевой кислоты; гипергликемия, гипербилирубинемия, гипермагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение свободного и общего тироксина (Т4) в плазме крови.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: парестезии, многократная рвота, диарея, дегидратация (снижение артериального давления, нарушение функции почек), астения.
Лечение: промывание желудка и кишечника, диализ с адсорбентом (активированным углем) с последующим приемом внутрь.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Действие других препаратов на ритонавир.
Препараты, увеличивающие активность СYР3А, такие как фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего, уменьшается его концентрация в плазме крови.
Курение приводит к уменьшению AUC ритонавира на 18 %.
Действие ритонавира на другие препараты.
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: СYР3А4 > СYР2D6 > СYР2С9 > СYР2С19 >> СYР2А6, СYР1А2, СYР2Е1. Доказано, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, так что приходилось увеличивать дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при совместном приеме.
Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном или флуоксетином.
У больных, принимавших флутиказона пропионат, при назначении ритонавира в высоких дозах, развивался синдром Кушинга и отмечались признаки угнетения функции надпочечников.
Алпразолам: статистически значимо понижается Сmax алпразолама (16 и его седативный эффект при одновременном приёме с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.
Ампренавир: концентрация повышается.
Буспирон: в первую очередь метаболизируется СYР3А4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона на фоне его приема с ритонавиром.
Кларитромицин: метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего Смах кларитромицина увеличивается на 31 %, Сmin – на 182 % и AUC на 77 %.
Практически полностью ингибируется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина).
Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует предусмотреть следующую корректировку дозы: при клиренсе креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 %, при КК 1 г/сутки не следует назначать в сочетании с ритонавиром.
Делавирдин: ингибитор СYР3А4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные Смах и AUC ритонавира на 50 % и 75 % соответственно, вследствие чего требуется снижение доз ритонавира. В свою очередь, ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.
Дезипрамин: ритонавир увеличивает на 145 % AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.
Диданозин: ритонавир понижает равновесные Смах и AUC диданозина на 16 % и 13 % соответственно. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее чем 2,5 часа.
Дисульфирам/метронидазол: в капсулах с ритонавиром содержится 10 % этанола, поэтому следует избегать совместного приема ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, например с метронидазолом.
Эфавиренз: равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21 %. Наблюдалось связанное с этим 17 % увеличение AUC ритонавира.
Фузидовая кислота: предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрации как фузидовой кислоты, так и ритонавира, как ингибитора протеазы в плазме.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): не следует принимать в сочетании с ритонавиром, поскольку концентрации ритонавира в плазме понижаются. Это происходит вследствие индукции СYР3А4, в результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается резистентность к ритонавиру.
Индинавир: ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3А и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме.
Риск нефролитиаза может увеличиваться при назначении доз индинавира равных или превышающих 800 мг два раза в сутки в сочетании с ритонавиром. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля их состояния.
Кетоконазол: применение ритонавира в сочетании с кетоконазолом выражалось в заметном подъёме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244 % и Сmax на 55 %. Средний период полуэлиминации кетоконазола увеличивался с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUC0-24 и Сmax ритонавира увеличивались на 18 % и 10 % соответственно.
Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола 200 мг/сутки и выше не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.
Метадон: применение ритонавира в сочетании с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона при применение его в сочетании с ритонавиром.
Нелфинавир: взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром вероятно происходит как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается незначительно.
Контрацептивные препараты для приема внутрь: применение ритонавира в сочетании с фиксированной дозой этинилэстрадиола выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32 %, а его Сmax – на 40 %. Следует использовать контрацептивные препараты с более высокой концентрацией этинилэстрадиола, или использовать альтернативные методы контрацепции.
Рифабутин: применение в сочетании с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC и Сmax рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина, что имеет клинические последствия. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.
Саквинавир: данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что его применение в сочетании с ритонавиром вызывает многократное увеличение равновесных уровней саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах более 400 мг два раза в сутки каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций.
Силденафил: рекомендуется не назначать силденафил пациентам, принимающим ритонавир. Приём силденафила в сочетании с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC силденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с силденафилом, таких как гипотензия, обморок, нарушения зрения и длительная эрекция.
Комбинация сульфаметоксазола/триметоприма: применение ритонавира в сочетании с сульфаметоксазолом/триметопримом вызывало 20 % снижение AUC сульфаметоксазола и 20 % увеличение AUC триметоприма. Необязательно изменять дозу сульфаметоксазола/ триметоприма при применении в сочетании с ритонавиром.
Теофиллин: может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в сочетании с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43 %.
Варфарин: концентрации варфарина могут меняться при его применении вместе с ритонавиром - рекомендуется контролировать показатели свёртываемости крови.
Зидовудин: ритонавир снижал Сmax и AUC зидовудина примерно на 27 % и 25 % соответственно. Изменения дозы зидовудина при применении его с ритонавиром не требуется.
Особые указания
В период лечения, помимо специфических иммунологических и вирусологических анализов, необходимо регулярно контролировать клинический и биохимический анализ крови, активность «печеночных» трансаминаз. При лечении больных гемофилией А и В возможно увеличение вероятности кровотечения (появление кожных и суставных гематом); после специфического лечения терапия может быть продолжена под постоянным контролем показателей крови.
Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами
Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.
ФОРМА ВЫПУСКА
Капсулы по 100 мг. По 60 капсул в банку полимерную, которую запечатывают алюминиевой фольгой и закрывают навинчивающейся крышкой, имеющей приспособление, препятствующее открытию флакона детьми.
Банку полимерную вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. Банка в пачке обкладывается пенопластом и упакованным в полиэтиленовые пакеты гелем охлаждающим.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре от 2 до 8ºС.
СРОК ГОДНОСТИ
18 месяцев.
После вскрытия использовать в течение 30 дней.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
и его седативный эффект при одновременном приёме с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения. 
