Зальцитабин - синтетический нуклеозидный аналог природного нуклеозида 2'-дезоксицитидина, в котором 3'-гидроксильная группа замещена атомом водорода. В клетках под действием клеточных ферментов зальцитабин превращается в активный метаболит - дидезоксицитидина-5'-фосфат (ддЦТФ). Дидезоксицитидин-5'-фосфат является альтернативным субстратом дезоксицитидин-5’-трифосфату (дЦТФ) для обратной транскриптазы ВИЧ и in vitro подавляет репликацию ВИЧ путем конкурентного ингибирования синтеза вирусной ДНК, вызывая преждевременное прерывание цепочки.
Подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток, Хивид обладает аддитивным или синергидным действием с рядом противоретровирусных препаратов, в частности, с зидовудином, саквинавиром и интерфероном-альфа.
Сравнительные исследования противовирусного действия зальцитабина в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, когда активность определялась путем измерения цитопатического действия вируса, не выявили существенных различий в их чувствительности. Хивид уменьшает концентрацию ВИЧ в организме инфицированных им лиц. Установлена корреляция между снижением вирусной нагрузки и замедлением прогрессирования заболевания и более поздним летальным исходом.
Устойчивость к зальцитабину
Есть данные, что резистентность к зальцитабину возникает нечасто и лишь на поздних этапах терапии. Применение комбинированных режимов еще более замедляет развитие устойчивости к зальцитабину. Применение зальцитабина или диданозина в комбинации с зидовудином замедляет появление мутации кодона 70, связанной с первичной потерей эффекта зидовудина. Специфическая фенотипическая устойчивость к зальцитабину сопряжена обычно с появлением точечной мутации кодона 69. Эта мутация не дает перекрестной резистентности к другим нуклеозидным аналогам.
Предшествующее применение диданозина, ставудина и ламивудина способствует селекции генотипических изменений кодонов 65, 75 и 184, соответственно. Эти мутации обусловливают уменьшение чувствительности к зальцитабину in vitro.
Перекрестной резистентности между зальцитабином и ингибиторами протеазы ВИЧ нет, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Назначение зальцитабина в сочетании с зидовудином и ингибитором протеазы саквинавиром, по-видимому, замедляет развитие устойчивости к саквинавиру, по сравнению с комбинацией только зидовудина и саквинавира.
Фармакокинетика
Фармакокинетика зальцитабина изучалась в исследованиях у ВИЧ-инфицированных больных после перорального назначения препарата в дозах 0.01 мг/кг, 0.03 мг/кг и 1.5 мг, а также после внутривенной инфузии в дозе 1.5 мг за 1 час.
Всасывание
После перорального приема препарата ВИЧ-инфицированными средняя абсолютная биодоступность превышает 86% (диапазон - от 23% до 125%). Если зальцитабин в дозе 1.5 мг перорально принимают во время еды, степень всасывания уменьшается, что приводит к снижению средней максимальной концентрации препарата в плазме на 39%, с 25.2 нг/мл (диапазон 11.6-37.5 нг/мл) до 15.5 нг/мл (диапазон 9.1-23.1 нг/мл), а также удвоению среднего времени до достижения максимальной концентрации с 0.8 час при приеме препарата натощак до 1.6 часа при приеме во время еды. Средняя степень всасывания (о которой судят по площади под кривой "концентрация-время") снижается приблизительно на 14%. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Распределение
Объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения 1.5 мг зальцитабина составляет, в среднем, 0.534 (+/- 0.127) л/кг.
Препарат связывается с белками плазмы менее, чем на 4%, поэтому лекарственные взаимодействия, основанные на вытеснении из мест связывания, маловероятны.
В спинномозговой жидкости, взятой через 2-3.5 часа после в/в инфузии препарата в дозе 0.06 или 0.09 мг/кг, содержались определяемые концентрации зальцитабина. Отношение концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме колебалось от 9 до 37% (в среднем, 20%), что свидетельствует о проникновении препарата через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм и выведение
Зальцитабин подвергается внутриклеточному фосфорилированию с образованием зальцитабина трифосфата, который является активным субстратом для обратной транскриптазы ВИЧ. После назначения препарата в терапевтических дозах концентрации зальцитабина трифосфата у человека слишком малы для их количественного определения.
Зальцитабин не подвергается значительному печеночному метаболизму. Главным метаболитом зальцитабина является дидезоксиуридин (ddU), на который в моче и кале приходится менее 15% от перорально принятой дозы. Основной путь выведения - почечная экскреция (70% перорально введенной дозы с радиоактивной меткой через 24 часа после введения). Средний период полувыведения равняется 2 часам и у отдельных больных колеблется от 1 до 3 часов. Средний общий клиренс после в/в введения препарата составляет 285 мл/мин. Почечный клиренс равняется, в среднем, 235 мл/мин, или 80% от общего клиренса. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что позволяет предполагать, что в выведении зальцитабина почками участвует и канальцевая секреция. В кале обнаруживается менее 10% радиоактивно меченной дозы зальцитабина, в основном, в виде неизмененного препарата и дидезоксиуридина.
У больных с нормальной функцией почек повторное введение зальцитабина три раза в сутки не изменяет фармакокинетику. Кумуляция в плазме при таком режиме применения незначительна.
Фармакокинетика в особых случаях
У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 55 мл/мин) период полувыведения увеличивается до 8.5 часа. У некоторых больных максимальные концентрации в плазме после разового приема были более высокими.
У детей концентрации зальцитабина в плазме ниже, а период полувыведения короче, чем у взрослых при приеме тех же доз, что позволяет предполагать более быстрое выведение зальцитабина у детей по сравнению со взрослыми.
Показания
Терапия ВИЧ-инфицированных больных в комбинации с другими противоретровирусными препаратами. Монотерапия ВИЧ-инфицированных больных, если применение других методов лечения нецелесообразно.
Способ применения и режим дозирования
Стандартное дозирование
Рекомендованная суточная доза Хивида при монотерапии или при комбинированной терапии с другими противоретровирусными препаратами равняется 0.75 мг каждые 8 часов (суммарная суточная доза 2.25 мг).
Режим дозирования других противоретровирусных препаратов должен соответствовать инструкциям к их применению.
Наблюдение за больным
Необходимо регулярно проводить развернутое определение формулы крови и биохимические анализы. У больных, у которых в анамнезе имеется повышение сывороточной амилазы, панкреатит, злоупотребление алкоголем, а также получающих парентеральное питание или имеющих другие факторы риска развития панкреатита, следует регулярно определять активность сывороточной амилазы. Рекомендуется тщательное наблюдение на предмет возникновения субъективных и объективных признаков периферической нейропатии, особенно у больных с низким числом CD4-клеток, у которых риск периферической нейропатии при лечении Хивидом особенно высок.
Дозирование особых случаях
Почечная недостаточность: при клиренсе креатинина 10-40 мл/мин дозу Хивида уменьшают до 0.75 мг каждые 12 часов, при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин - до 0.75 мг один раз в сутки.
Печеночная недостаточность: ввиду ограниченного опыта применения, рекомендации по дозированию у больных с нарушением функции печени отсутствуют.
Дети: опыт применения у детей младше 13 лет ограничен, поэтому рекомендации по дозированию у этой возрастной группы отсутствуют.
Коррекция дозы при появлении побочных действий в ходе комбинированной терапии. При появлении признаков токсичности, вероятнее всего связанных с Хивидом (например, периферической нейропатии, тяжелого язвенного стоматита или эзофагита, панкреатита, повышения активности печеночных ферментов, особенно у больных с хроническим гепатитом В), дозу Хивида уменьшают или отменяют его (см. "Меры предосторожности"). При комбинированной терапии Хивидом и другими противоретровирусными препаратами коррекцию дозы или отмену каждого препарата следует производить, исходя из известных профилей их токсичности (см. инструкции к применению соответствующих препаратов).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.
Побочные действия
При комбинированной терапии отдельные побочные действия не изменяются.
Главное побочное действие Хивида - периферическая нейропатия (см. "Меры предосторожности").
Другие часто встречающиеся нежелательные явления:
Организм в целом: астения, уменьшение массы тела, слабость, недомогание, лихорадка, боли в грудной клетке, похолодание конечностей, отеки, реакции гиперчувствительности, тремор.
Центральная и периферическая нервная система: головная боль, системное и несистемное головокружение, гипертонус мышц, тремор, подергивания, судорожные припадки, атаксия, нарушение координации, паралич Белла, дисфония, гипер- и гипокинезии, мигрень, невралгии, невриты, ступор, головокружение.
Желудочно-кишечный тракт: боли в животе, потеря аппетита, метеоризм, запор, диарея, диспепсия, дисфагия, отрыжка, тошнота, рвота; увеличение слюнных желез, сухость во рту, гингивит, глоссит, стоматит и эзофагит (в том числе, язвенные), гастрит, вздутие живота, повышение активности амилазы, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, геморрой, кровотечения из прямой кишки, язвы прямой кишки.
Система крови: анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Печень: нарушение функции печени, повышение активности щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, увеличение печени, желтуха.
Нарушения обмена веществ и питания: лактацидоз.
Опорно-двигательный аппарат: миалгии, мышечная слабость, миозит, боли в мышцах и костях, артралгии, артрит.
Органы чувств: извращение или потеря вкусовых ощущений, ксерофтальмия, зрительные нарушения, боли в глазах, заложенность ушей, глухота, нарушение обоняния.
Мочевыводящие пути: частое мочеиспускание, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, кисты почек, гиперурикемия, подагра, токсическая нефропатия, полиурия, почечнокаменная болезнь.
Меры предосторожности
Вызванная приемом Хивида периферическая нейропатия - сенсорно-моторная нейропатия, для начального периода которой характерны онемение и парестезии в виде ощущения жжения в дистальных отделах конечностей. Если препарат не отменить, вслед за этим могут появиться острые стреляющие боли или сильные постоянные жгучие боли. Нейропатия может прогрессировать до сильных болей, требующих назначения наркотических анальгетиков, и может стать необратимой, особенно если Хивид быстро не отменить. У некоторых больных симптомы нейропатии могут прогрессировать, несмотря на прекращение приема Хивида. Если отмена препарата была произведена быстро, обычно нейропатия медленно регрессирует.
Больным с умеренной или тяжелой периферической нейропатией, подтвержденной клинической симптоматикой и объективными данными, назначать Хивид не рекомендуется. Назначать Хивид больным с уже имеющейся периферической нейропатией нужно с крайней осторожностью. Особенная осторожность необходима у больных с низким содержанием CD4 клеток (Лекарственные взаимодействия
Значимых фармакокинетических взаимодействий между зидовудином и зальцитабином нет, что было подтверждено клинически. Зальцитабин не оказывает также существенного влияния на внутриклеточное фосфорилирование зидовудина, что было показано in vitro на мононуклеарах периферической крови или лимфобластах линии h1A2v2. Данных о фармакокинетическом взаимодействии зальцитабина с диданозином, ламивудином и ставудином нет.
В клинических исследованиях, где Хивид назначали в комбинации с зидовудином или с зидовудином и саквинавиром, достоверных фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.
Назначать Хивид вместе с препаратами, которые могут вызвать периферическую нейропатию, следует с осторожностью. К таким препаратам относятся противоретровирусные из класса нуклеозидных аналогов, хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, дисульфирам, этионамид, глутетимид, препараты золота, гидралазин, йодохинол, изониазид, нитрофурантоин, фенитоин, рибавирин и винкристин.
Амфотерицин, фоскарнет и аминогликозиды могут увеличить риск возникновения периферической нейропатии или других токсических эффектов Хивида, нарушая почечный клиренс зальцитабина и, тем самым, увеличивая его системные концентрации. Больные, которым необходимо применение одного из указанных препаратов вместе с Хивидом, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением, а доза препарата - корректироваться при любом достоверном изменении функции почек.
Лечение Хивидом следует прервать, если потребуется применение препаратов, которые могут вызвать панкреатит. Описан один случай фульминантного панкреатита с летальным исходом, возможно связанный с применением Хивида и внутривенным введением пентамидина. Если для лечения пневмоцистной пневмонии применяется пентамидин, Хивид необходимо отменить.
Одновременное применение пробенецида или циметидина уменьшает скорость выведения зальцитабина, вероятнее всего, путем подавления почечной канальцевой секреции зальцитабина. Больных, которым требуется назначение этих препаратов одновременно с зальцитабином, следует наблюдать на предмет симптомов токсичности и при необходимости уменьшать дозу зальцитабина.
При одновременном назначении зальцитабина с антацидами, содержащими магний и алюминий, его всасывание умеренно уменьшается (примерно на 25%). Клиническое значение этого снижения неизвестно, поэтому зальцитабин не рекомендуется принимать в одно и то же время с антацидами, содержащими магний и алюминий.
Одновременное назначение метоклопрамида и зальцитабина слегко (на 10%) уменьшает биодоступность последнего.
Доксорубицин уменьшает фосфорилирование зальцитабина (>50% подавление образования общего фосфата) в клетках U937/Molt 4, вследствие чего активность зальцитабина уменьшается из-за уменьшения количества активного метаболита.
Триметоприм достоверно увеличивает AUC (площадь под кривой "концентрация - время") зальцитабина, подавляя его почечную канальцевую экскрецию (зальцитабин не влияет на распределение триметоприма).
Передозировка
Данных об острой передозировке Хивида и ее последствиях недостаточно. Антидот неизвестен. Возможности удаления препарата из организма путем перитонеального диализа и гемодиализа не изучены.
В одном из первоначальных исследований по определению дозы зальцитабина, в ходе которого его назначали в дозах, в 25 раз превышающих (по 0.25 мг/кг через каждые 8 часов) рекомендуемые в настоящее время, один больной через полторы недели вынужден был прервать лечение из-за появления сыпи и лихорадки. В ранних исследованиях I фазы у всех больных, получавших Хивид в дозах примерно в 6 раз выше рекомендуемых сейчас суммарных суточных доз, к 10-й неделе развилась периферическая нейропатия. У 8% больных, которые получали дозы, в 2 раза превышающие рекомендуемые в настоящее время, к 12-й неделе развивалась периферическая нейропатия.
Срок и условия хранения
Срок годности - 3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока (EXP) годности, указанного на упаковке.
Условия хранения: стеклянные флаконы - хранить при температуре до 30°С, алюминиевые блистеры - хранить при температуре до 25°С, в защищенном от влаги месте.
Форма выпуска
Таблетки в оболочке по 0.375 и 0.75 мг.
Стеклянные флаконы с туго завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем, содержащие 100 таблеток в оболочке.
Алюминиевые блистеры по 20 таблеток, по 5 блистеров в картонной упаковке.
