Протеаза ВИЧ специфически действует на вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц, способных вызывать инфекционный процесс. Эти вирусные белки-предшественники содержат участок, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих мест связывания; его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже.
В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина и т.д.), саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях и in vitro обладает высоким противовирусным терапевтическим индексом (>1000). Эксперименты на культуре клеток показывают, что саквинавир обладает аддитивным и синергидным эффектом в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (в том числе, зидовудином, зальцитабином, диданозином, ламивудином, ставудином и невирапином) без усиления цитотоксичности.
У ВИЧ-1-инфицированных больных было изучено влияние Фортовазы в комбинации с нуклеозидными аналогами на динамику числа CD4-клеток и концентрации РНК ВИЧ в плазме. Исследование NV15355 - открытое, рандомизированное исследование с параллельными группами, в котором сравнивали Фортовазу (n=90) и Инвиразу (n=81) в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у ранее нелеченных больных. Через 16 недель терапии в группе Фортовазу среднее снижение вирусной нагрузки составило -2.0log10 копий в 1 мл, в группе Инвиразы - 1.6log10 копий в 1 мл. Определение амплитуды уменьшения вирусной нагрузки было ограничено чувствительностью использовавшегося метода ее измерения, особенно в группе Фортовазы, в которой падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения через 16 недель отмечалось у 80% больных, а в группе Инвиразы - у 43% больных (разница статистически достоверная, р=0.001). Через 16 недель увеличение числа CD4 клеток в группах Фортовазы и Инвиразы составило 97 и 115 клеток в 1 мкл, соответственно.
Клинические преимущества саквинавира были установлены при сравнении терапии Инвиразой по 600 мг 3 раза в сутки в комбинации с зальцитабином и монотерапии зальцитабином. В этом исследовании у больных, ранее получавших зидовудин (число CD4 клеток от 50 до 300 в 1 мкл) комбинация саквинавира с зальцитабином увеличивала время до возникновения первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или до летального исхода, снижая их риск на 53% по сравнению с монотерапией зидовудином. Риск летального исхода (в отдельности) уменьшался при применении комбинированной терапии на 72%. Это означает, что за 18 месяцев лечения суммарная частота состояний, определяющих диагноз СПИДа, и летальных исходов уменьшилась с 29.4% до 16.0%, а для летальных исходов (в отдельности) за тот же период - с 8.6% до 4.1%.
После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями саквинавира были получены штаммы со сниженной чувствительностью к препарату. Генотипический анализ аминокислотной последовательности этих изолятов показал наличие нескольких мутаций, однако с резистентностью к саквинавиру стойко были связаны только мутации в положениях 48 (замещение глицина на валин, G48V) и 90 (замещение лейцина на метионин, L90M).
Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. Известны различные типы перекрестной резистентности к ингибиторам протеазы. Анализ устойчивых к саквинавиру изолятов вируса, полученных от больных, длительно (24-147 недель) получавших Инвиразу, показал, что у части больных имелась резистентность, по крайней мере, к одному из четырех других ингибиторов протеазы (индинавиру, нельфинавиру, ритонавиру, 141W94). Однако, большинство пациентов были чувствительны хотя к одному из остальных ингибиторов протеазы.
Фармакокинетика
Всасывание, биодоступность и влияние пищи
Абсолютная биодоступность саквинавира в виде препарата Фортовазы не определялась. После многократного приема Фортовазы (по 400-1200 мг 3 раза в сутки) ВИЧ-инфицированными больными отмечалось увеличение плазменных концентраций саквинавира, которое было выраженным более, чем пропорционально дозе. После многократного приема Фортовазы 1200 мг 3 раза в сутки ВИЧ-инфицированными больными средняя равновесная площадь под кривой "концентрация в плазме - время" (AUC) через 3 недели составила 7249 нг х час/мл (n=31), а после многократного приема Инвиразы по 600 мг 3 раза в сутки - 866 нг х час/мл (n=10). По предварительным результатам фармакокинетического исследования, средняя AUC через 61-69 недель терапии составила 3485 нг х час/мл (n=11). Хотя эта средняя AUC была меньше, чем равновесная, полученная через 3 недели лечения Фортовазой по 1200 мг 3 раза в сутки, она оставалась в несколько раз выше, чем средняя величина AUC Инвиразы.
У здоровых добровольцев средняя 12-часовая AUC после однократного перорального приема 800 мг Фортовазы натощак составляла 167 нг х час/мл, а после приема той же дозы после еды увеличивалась до 1120 нг х час/мл. Для Инвиразы было показано, что эффект приема пищи сохраняется до 2 часов.
У ВИЧ-инфицированных больных, получавших саквинавир в виде Фортовазы по 1200 мг 3 раза в сутки после еды площадь под кривой “концентрация-время” и максимальные концентрации в плазме примерно в два раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при том же режима дозирования. Показатели AUC при этом составляли 4159 нг х час/мл у здоровых добровольцев и 8839 нг х час/мл у больных, а максимальные концентрации в плазме - 1420 и 2477 нг/мл, соответственно.
Распределение
Саквинавир широко распространяется по тканям организма. Средний объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения 12 мг саквинавира составляет 700 л (коэффициент вариации 39%). Саквинавир примерно на 97% связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций до 30 мкг/мл.
Метаболизм и выделение
Саквинавир подвергается глубокому метаболизму в печени. Печеночный метаболизм с образованием ряда моно- и дигидроксилированных неактивных производных более, чем на 90% осуществляется специфическим изоферментом системы цитохрома Р450 - CYP3A4. После перорального приема 600 мг радиактивно меченного саквинавира в кале и моче в первые 4 дня обнаруживалось, соответственно, 88% и 1% радиоактивности. После внутривенного введения 10.5 мг радиоактивно меченного саквинавира в первые 4 дня в кале обнаруживалось 81%, а в моче - 3% радиоактивности. После приема внутрь 13% саквинавира циркулирует в плазме в неизмененном виде, а остальная часть дозы - в виде метаболитов. После внутривенного введения 66% саквинавира присутствуют в плазме в неизмененном виде, а остальная часть - в виде метаболитов, что свидетельствует о выраженном эффекте первого прохождения через печень. Эксперименты in vitro показали, что печеночный метаболизм саквинавира достигает насыщения в концентрациях выше 2 мкг/мл.
Системный клиренс препарата высок и составляет 1.14 л/ч/кг, что несколько превышает показатель печеночного плазмотока. После внутривенной инфузии 6, 36 и 72 мг препарата системный клиренс остается постоянным. Среднее время пребывания препарата в организме составляет 7 часов.
Показания
Лечение взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, в комбинации с противоретровирусными препаратами.
Способ применения и режим дозирования
Взрослые и дети старше 16 лет: при использовании с комбинации с нуклеозидными аналогами доза Фортовазы составляет 1200 мг 3 раза в сутки (не позже, чем через 2 часа после еды). Если комбинированная терапия включает другие ингибиторы протеазы (например, нельфинавир, ритонавир), может потребоваться уменьшение дозы Фортовазы (см. "Взаимодействия").
Способ применения
Взрослые и дети старше 16 лет: при использовании с комбинации с нуклеозидными аналогами доза Фортовазы составляет 1200 мг 3 раза в сутки (не позже, чем через 2 часа после еды). Если комбинированная терапия включает другие ингибиторы протеазы (например, нельфинавир, ритонавир), может потребоваться уменьшение дозы Фортовазы (см. "Взаимодействия").
Противопоказания
Гиперчувствительность к саквинавиру или к любому другому компоненту препарата; одновременный прием терфенадина, астемизола и цизаприда (см. "Взаимодействия").
Побочные действия
Безопасность Фортовазы изучали более, чем у 500 больных, получавших препарат либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими противоретровирусными препаратами. Большинство нежелательных явлений были выражены слабо. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота, дискомфорт в животе и диспепсия.
У 442 больных, получавших Фортовазу по 1200 мг 3 раза в сутки (и другие противоретровирусные препараты) в течение, в среднем, 52 недель, с частотой > 2% отмечались следующие умеренно выраженные и тяжелые клинические нежелательные явления, которые были расценены как хотя бы возможно связанные с исследуемым препаратом (или связь была неизвестна): диарея, тошнота, абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм, головная боль, слабость, рвота, депрессия, боли в животе (в порядке убывания частоты).
В исследовании NV15355 с частотой > 2% отмечались и другие умеренно выраженные и тяжелые клинические нежелательные явления, которые были расценены как хотя бы возможно связанные с исследуемым препаратом (или связь была неизвестна): запор, бессонница, тревога, нарушения либидо, нарушения вкуса, боли в костях и мышцах и появление бородавок.
Фортоваза не изменяет и не усиливает профиль токсичности зальцитабина или зидовудина.
Далее приводится перечень тяжелых нежелательных явлений, зарегистрированных в клинических исследованиях и расцененных исследователями как хотя бы возможно связанные с саквинавиром: спутанность сознания, атаксия, мышечная слабость, острый миелоидный лейкоз, гемолитическая анемия, суицидальная попытка, синдром Стивенса-Джонсона, тяжелые кожные реакции с повышением показателей функциональных печеночных проб, тромбоцитопения и внутричерепное кровоизлияние, обострение хронической печеночной патологии с повышением показателей функциональных печеночных проб до 4 степени, желтуха, асцит, лихорадка, буллезная сыпь и полиартрит, почечно-каменная болезнь, кишечная непроходимость, портальная гипертензия, периферическая вазоконстрикция.
Кроме того, при монотерапии Инвиразой встречаются следующие нежелательные явления, не упомянутые ранее (слабо, умеренно выраженные и тяжелые), частота которых превышает 2% и которые расцениваются исследователями хотя бы как отдаленно связанные с препаратом: периферическая нейропатия, афтозный стоматит, сыпь.
Тяжелые и нетяжелые нежелательные явления, зафиксированные в пост-регистрационных исследованиях и в спонтанных сообщениях, для которых нельзя исключить причинную связь с применением саквинавира, включали боли в мышцах, сонливость, депрессию, судорожные припадки, беспокойство, аллергические реакции, гепатит, сахарный диабет.
Лабораторные показатели. Выраженные клинические лабораторные отклонения (изменение от степени 0 до степени 3 или 4 или изменение от степени 1 до степени 4 по классификации ВОЗ), отмеченные у > 2% больных, получавших Фортовазу, включали снижение концентрации глюкозы в крови, повышение активности КФК, гаммаглютамилтрансферазы, АСТ, АЛТ, гиперкалиемия и нейтропения.
Кроме того, при использовании режимов комбинированной терапии, включавших саквинавир (Фортовазу или Инвиразу) отмечались следующие выраженные клинические лабораторные отклонения: гипер- и гипокальциемия, гипофосфатемия, гипербилирубинемия, повышение активности амилазы, гипокалиемия, гипер- и гипонатриемия, снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения.
В одном клиническом исследовании длительностью 48 недель частота повышения активности АЛТ и АСТ (изменения на > 1 степень) составила 27-33%. 46% из этих отклонений были однократными. Сдвиги активности трансаминаз на 3 и более степени отмечались только у 3-4% больных, а прервать исследование из-за повышения активности печеночных ферментов пришлось менее, чем у 0.5% пациентов.
При лечении ингибиторами протеазы отмечалось перераспределение или накопление жировых депо организма, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("климактерический горбик"), уменьшение подкожножировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также кушингоид. Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны, а их причинная связь с приемом препаратов не установлена. Об этом следует информировать больных
Меры предосторожности
Больных следует информировать, что Фортоваза не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у больных могут возникать СПИД-ассоциированные заболевания, в том числе, оппортунистические инфекции. Больных следует также информировать о том, что у них могут возникать явления токсического действия одновременно назначаемых препаратов.
У больных с легким поражением печени рекомендованную дозу саквинавира менять не нужно. Применение Фортовазы у больных с умеренным и тяжелым поражением печени не изучалось. В отсутствие таких исследований следует соблюдать осторожность, поскольку можно ожидать повышения концентраций саквинавира в плазме. Известны случаи резкого обострения хронических заболеваний печени, в том числе портальной гипертензии, у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или гепатитом С, циррозом или другой патологией печени, хотя их причинная связь с приемом саквинавира не установлена.
Через почки выводится незначительная часть препарата; в основном, его метаболизм и выведение осуществляются через печень. Поэтому сразу корректировать дозу препарата у больных с поражением почек не нужно. Однако, исследования у больных с тяжелой почечной недостаточностью не проводились, поэтому при назначении саквинавира таким больным нужно соблюдать осторожность.
При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось вводить дополнительные количества фактора VIII. Более, чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено (если оно ранее было прервано). Можно предположить причинную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы, хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.
У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации ранее имевшегося диабета. В некоторых случаях гипергликемии была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, требовавшие иногда назначения препаратов, обладающих известным диабетогенным действием. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.
Дети и больные пожилого возраста: Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (младше 16 лет) не установлена. Опыт применения препарата у больных старше 60 лет ограничен.
Беременность и кормление грудью
Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем действии препарата на развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери- и постнатальное развитие. Опыта клинического применения препарата у беременных женщин нет. До появления дополнительных данных саквинавир следует назначать беременным женщинам только в исключительных случаях.
Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного попадания саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира на грудных детей не представляется возможным, поэтмоу кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. Медицинские эксперты вообще не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью, во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Лекарственные взаимодействия
Поскольку метаболизм саквинавира опосредуется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450, то препараты, которые также метаболизируются этим путем или влияют на активность данного изофермента, могут изменить фармакокинетику саквинавира, а саквинавир - изменить фармакокинетику этих препаратов.
Проведено несколько исследований лекарственных взаимодействий Фортовазы и Инвиразы.
Исследования лекарственных взаимодействий Фортовазы
Индинавир. Одновременное назначение индинавира и Фортовазы (800 мг или 1200 мг однократно) приводит к увеличению AUC саквинавира на 620% или 364%, соответственно. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют.
Нельфинавир. Однократный прием 1200 мг саквинавира на 4-й день терапии нельфинавиром (по 750 мг 3 раза в сутки) у 14 ВИЧ-инфицированных пациентов привел к увеличению AUC и Смакс саквинавира на 392% и 179% по сравнению с таковыми при приеме только саквинавира. Однократный прием 750 мг нельфинавира на 4-й день терапии саквинавиром (по 1200 мг 3 раза в сутки) у тех же больных привел к увеличению AUC нельфинавира на 18% по сравнению с таковой при приеме только нельфинавира, в то время как и Смакс не изменялись. Если эти препараты применяются в комбинации друг с другом, рекомендуется уменьшать дозу саквинавира до 800 мг 3 раза в сутки. Безопасность и эффективность такой комбинации изучается.
Ритонавир. У 8 здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира (по 200 мг два раза в сутки, или 300 мг два раза в сутки, или 400 мг два раза в сутки) и Фортовазы (800 мг два раза в сутки) приводил к увеличению AUC саквинавира в равновесном состоянии на 1558%, 1968% и 2128%, соответственно, по сравнению с таковой при монотерапии Фортовазой (по 800 мг 2 раза в сутки). Фармакокинетика ритонавира при этом не менялась. Экспозиция к препарату в плазме при лечении Инвиразрй (по 400 мг 2 раза в сутки) и ритонавиром (по 400 мг 2 раза в сутки) такая же, как при лечении Фортовазой (по 400 мг 2 раза в сутки) и ритонавиром (по 400 мг 2 раза в сутки). При проведении комбинированной терапии до 24 недель ритонавиром в дозах более 400 мг 2 раза в сутки или ритонавиром и саквинавиром в дозах более 400 мг 2 раза в сутки частота нежелательных явлений увеличивалась.
Кларитромицин. При одновременном назначении кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) здоровым добровольцам равновесные AUC и Смакс саквинавира были на 177% и 187% выше, чем при монотерапии саквинавиром. AUC и Смакс кларитромицина примерно на 40% превышали те, которые наблюдаются при приеме только кларитромицина. При одновременном применении этих препаратов в изученных дозах коррекции доз не требуется.
Терфенадин. При одновременном приеме терфенадина (по 60 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) у 12 здоровых добровольцев равновесные AUC терфенадина были на 368% больше, чем при приеме только терфенадина. Смакс возросли на 253%, а концентрации активного терфенадина - на 120% (AUC) и 93% (Смакс). У некоторых лиц повышение концентрации препарата сопровождалось изменениями реполяризации сердца (интервала QTc). Фортовазу не следует назначать вместе с терфенадином, цизапридом или астемизолом.
Грейпфрутовый сок. Однократный прием 600 мг саквинавира и грейпфрутового сока (в концентрации в 4 раза выше обычной) приводит к увеличению экспозиции к саквинавиру на 54%. Полагают, что это увеличение не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.
Исследования лекарственных взаимодействий Инвиразы
Зальцитабин и зидовудин. У взрослых изучено одновременное применение саквинавира с зальцитабином и/или зидовудином. Всасывание, распределение и выведение каждого из препаратов при комбинированной терапии не меняются.
Кетоконазол. Одновременное применение кетоконазола (по 200 мг один раз в сутки) и саквинавира увеличивает равновесные AUC и Смакс последнего на 130% и 147%, соответственно, по сравнению с таковыми при монотерапии саквинавиром. Период полувыведения и скорость всасывания саквинавира при этом не меняются. Саквинавир (в дозе 600 мг три раза в сутки) не влияет на фармакокинетику кетоконазола при одновременном приеме этих препаратов. Аналогичное повышение плазменных концентраций саквинавира, вероятно, может произойти и под действием других соединений этого класса, типа флюконазола, итраконазола и миконазола, либо других ингибиторов изофермента CYP3A4.
Ранитидин. Прием саквинавира и ранитидина во время еды увеличивает экспозицию к саквинавиру, при этом его AUC увеличивается на 67% по сравнению с таковой при приеме саквинавира только с пищей, но без ранитидина.
Рифампицин и рифабутин. Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает плазменные концентрации саквинавира на 80%. Рифабутин также снижает концентрации саквинавира в плазме на 40%.
Делавирдин. Одновременный прием делавирдина и Инвиразы приводил к повышению плазменной AUC саквинавира на 348%. В настоящее время данные по эффективности и безопасности этой комбинации препаратов ограничены. В небольшом предварительном исследовании у 13% лиц, получавших делавирдин в сочетании с саквинавиром, в первые несколько недель терапии отмечалось повышение активности печеночных ферментов (у 6% обследованных - до степени 3 и 4 по классификации ВОЗ). При назначении такой комбинации нужно часто контролировать функцию печени.
Невирапин. Одновременное применение невирапина и Инвиразы уменьшает AUC саквинавира на 24%. Это уменьшение не является клинически значимым и не требует коррекции дозы саквинавира или невирапина.
Ритонавир. См. данные для Фортовазы.
Другие возможные взаимодействия. Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира и мощных седативных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (например, мидазолама и триазолама) следует избегать из-за возможности длительной седации. Концентрации в плазме других соединений, являющихся субстратом для CYP3A4 (например, блокаторов кальциевых каналов, дапсона, хинидина, производных спорыньи), при одновременном приеме с саквинавиром могут повыситься, поэтому в таких случаях необходимо наблюдать больных для выявления токсического действия указанных препаратов. И наоборот, одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами активности CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин), может снизить концентрации саквинавира в плазме.
Передозировка
Случаи передозировки Фортовазы не описаны. Есть описания двух случаев передозировки саквинавира в виде Инвиразы. У первого больного, принявшего 8 г Инвиразы однократно, никаких отрицательных последствий передозировки не отмечалось. У второго пациента, который принял 2.4 г инвиразы и 600 мг ритонавира, возникли боли в горле, которые длились 6 часов и затем прошли самостоятельно.
Срок и условия хранения
Срок годности 18 месяцев
Препарат не следует употреблять по истечении срока годности, указанного на упаковке (ЕХР).
Хранить при 2-8°С, в закрытой упаковке. Начатый флакон хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 3 месяцев.
