Влияние клопогона кистевидного (Cimicifuga racemosa) на перфузию и функцию печени у женщин в постменопаузе
Nasr A., Nafeh H.
В связи с увеличением продолжительности жизни более трети жизни женщины проводят в постменопаузе. Во всем мире известны связанные с менопаузой симптомы [1]. Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) является устоявшейся формой лечения таких симптомов. Однако и пациентки, и практикующие врачи значительно изменили свой взгляд на ГЗТ после публикации результатов двух исследований, сфокусированных на рисках ГЗТ – Инициативного рандомизированного контролируемого исследования женского здоровья в 2002 г. и обсервационного исследования с участием 1 млн. женщин в 2003 г. [1,2]. ГЗТ также связывали с повышением риска развития рака груди [3]. И вполне естественным было стремление ученых активно использовать альтернативное лечение – безопасное, эффективное и негормональное. Клопогон кистевидный (Cimicifuga racemosa) – одно из наиболее часто используемых растительных лекарственных средств для коррекции симптомов менопаузы, с доказанным в течение многих лет очень хорошим профилем безопасности [4,5]. В то же время безопасность применения С. racemosa недавно была поставлена под сомнение после доклада о единичных, но серьезных случаях гепатотоксичности [6–8]. В 2006 году гепатотоксические реакции были зарегистрированы у 42 женщин, применявших С. racemosa. Тем не менее специалисты Европейского агентства по лекарственным средствам заявили, что все описанные в литературе подобные случаи и отчеты фармаконадзора были «плохо документированы» [9]. Полагаем очевидной необходимость проведения клинических исследований, посвященных индуцированной С. racemosa гепатотоксичности, поскольку в последних докладах фигурировали лишь отдельные клинические наблюдения. Все это побудило нас провести собственное проспективное клиническое исследование с целью получить реальную картину того, насколько безопасно для здоровья женщин использование С. racemosa. После получения одобрения этического комитета в исследование было включено 100 здоровых женщин в менопаузе – пациентки гинекологической клиники Больницы женского здоровья Ассиутского университета в Египте. В конечный анализ вошли 87 женщин, завершивших весь 12–месячный период наблюдения. Их возраст варьировал от 45 до 54 лет (средний возраст – 50,21±2,18 года). Критерии включения: возраст более 40 лет с истечением 1 года после последней менструации, наличие связанных с менопаузой симптомов, отсутствие гинекологических заболеваний, естественная природа менопаузы, не применение ЗГТ в течение > 6 месяцев до начала исследования, получение письменного согласия на участие в исследовании после подробного ознакомления с дизайном исследования, а также возможность регулярного посещения врача в период наблюдения. Критерии исключения: вагинальные кровотечения, активные или хронические заболевания печени и/или нарушение функции печени, тромбоэмболии в анамнезе, опухоли молочной железы или матки, толщина эндометрия более 5 мм при трансвагинальном УЗИ, а также использование альтернативных, дополняющих или растительных лекарственных средств для купирования симптомов менопаузы в течение 3 месяцев до начала исследования. Менопауза подтверждалась высоким уровнем ФСГ у всех участниц исследования. Все женщины проходили полное клиническое обследование, УЗИ брюшной полости и малого таза, сдавали анализы на гепатит В и С. До начала приема суточной дозы 40 мг сухого экстракта С. racemosa (Климадинон; Бионорика АG, Ноймаркт, Германия) и через 12 месяцев после начала лечения пациентки заполняли опросник по субъективной оценке симптомов менопаузы (в частности, приливов). Также оценивали общий печеночный кровоток с помощью цветного допплеровского сканирования. Кроме того, определялись протромбиновое время и концентрация сывороточного альбумина, билирубина, у–глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (ALT) и аспартатаминотрансферазы (AST). Ультразвуковое оборудование, используемое для допплеровского исследования – Siemens Sonoline Sienna Ultrasound Imaging (Siemens, Мюнхен, Германия). Эта система работает в нескольких режимах: в двухмерном режиме реального времени, В– и M–режимах, спектральном и цветном допплеровском режимах и в режиме ожидания. Допплеровское исследование осуществлялось в соответствии со стандартными настройками [10]. Исследование проводилось одним и тем же специалистом после ночного голодания пациентки и отдыха в течение 15 минут в положении лежа на спине во время задержки дыхания в середине выдоха. Обследование включало оценку воротной вены и главных печеночных артерий. Расчет кровотока требует измерения диаметра воротной вены (в см) и максимальной скорости потока (в см/с): портальный кровоток = 22/7х(d2)/4хVmax/2х60 (мм/мин) [11]. Аналогично, кровоток печеночных артерий измеряли в главной печеночной артерии. Общий печеночный кровоток рассчитывался, как среднее от трех измерений суммы потоков в общей печеночной артерии и воротной вене (общий печеночный кровоток = печеночный артериальный кровоток + кровоток воротной вены). Протромбиновое время оценивалось с помощью комплекта DiaPlastin [12] (DiaMed AG, Моrat, Швейцария). Уровень сывороточного альбумина, общего и прямого билирубина, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, алкалинфосфатазы (ALP), UUN измерялись с использованием колориметрического теста на автоматизированном клиническом химическом анализаторе (BM/Hitachi 911; Берингер, Мангейм, Германия). Microsoft Access (корпорация Microsoft, Редмонд, штат Вашингтон) использовался для сбора данных, которые включали демографические и клинические характеристики пациенток до и после лечения. Данные описывались статистически как среднее ± стандартное отклонение (СО) для непрерывных величин и в виде частоты и процентов для категориальных величин. Показатели анализировались с использованием статистического пакета для социальных наук (версия 13:. SPSS Инк Чикаго, Иллинойс). Сравнение количественных переменных выполнялось с использованием t–теста Стьюдента, Вилкоксона и корреляционного анализа Пирсона для изучения индивидуальных корреляций между измерениями, выполненными до и после лечения. Для сравнения категориальных данных выполнялся тест х2. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Не выявлено статистически значимых изменений веса или систолического и диастолического артериального давления через 12 месяцев применения Климадинона. Однако отмечено значительное снижение распространенности, ежедневной частоты и тяжести приливов через 12 месяцев (табл. 1). Существенных изменений по результатам доплеровского исследования кровотока печеночной артерии, портальной вены или общего кровотока печени через 12 месяцев использования Климадинона не выявлено (табл. 1), как и изученных показателей функции печени (табл. 1). Ежегодно в мире миллионы женщин вступают в менопаузальный период. Всемирная Организация Здравоохранения указывает, что к 2030 году примерно 1,2 млрд. женщин будет старше 50 лет, что почти в 3 раза превосходит число женщин в этой возрастной группе в 1990 году [13]. Многие женщины воздерживаются от применения ЗГТ для лечения симптомов менопаузы и обращаются к растительным лекарственным средствам. К сожалению, в большинстве стран мира оборот растительных лекарственных средств не столь хорошо регулируется федеральными учреждениями, например, как FDA в США. Это приводит к значительным колебаниям состава, стандартизации, дозировки и качества доступных препаратов [13]. Исследования показали, что более чем 3/4 женщин в пери– и постменопаузе в наиболее богатых странах принимают или принимали в прошлом растительные лекарственные препараты. Более 2/3 женщин описывают их, как полезные для здоровья, естественные, безопасные и более совпадающие с их ценностями, убеждениями и образом жизни [13]. С. racemosa – клопогон кистевидный, травянистое многолетнее растение, характерное для Северной Америки, из семейства лютиковых, содержащее тритерпеновые гликозиды, флавоноиды, ароматические кислоты и другие составляющие [5]. Многие исследования доказали эффективность С. racemosa для контроля вазомоторных симптомов с уменьшением приливов [5,14]. Клопогон, как сообщается, имеет благоприятный профиль безопасности при сроке использования до 6 месяцев. Наиболее частыми побочными эффектами являются незначительные жалобы по поводу желудка, которые, как правило, исчезают через какое–то время. Высокие дозы, однако, могут вызвать головную боль, рвоту и головокружение [14]. Не задокументировано случаев лекарственного взаимодействия с кистевидным клопогонном [15]. В последнее время появилось несколько тревожных сообщений о случаях печеночной недостаточности у женщин, применявших кистевидный клопогон [16–18]. Как уже было сказано выше, в 2006 году Европейское агентство по лекарственным средствам сообщило о гепатотоксических реакциях у 42 женщин, лечившихся С. racemosa, но только в 4–х случаях связь с приемом препарата была достоверной, в 2–х – возможной и в 2–х – вероятной [9]. Американский Национальный институт здравоохранения недавно заявил, что не известен потенциальный биологический механизм, который может объяснить гепатотоксический эффект клопогона, и, что миллионы женщин, использующих клопогон, имеют минимальное число побочных эффектов. Тем не менее было предложено мониторировать функцию печени при изучении клопогона кистевидного [19]. В настоящем исследовании С. racemosa был эффективным для купирования вазомоторных симптомов, в частности, приливов, в результате чего достоверно снизилась их распространенность, частота в течение дня и тяжесть после 12 месяцев лечения (p<0,001). Эти положительные результаты согласуются с данными многих других исследований [5,14]. Что касается гепатотоксических реакций, то были протестированы потенциальные механизмы лекарственно–опосредованной гепатотоксичности. Первый – сосудистый механизм, через возможное изменение притока крови к печени, что оценивалось с помощью цветной допплерографии. Второй механизм – прямое токсическое действие на клетки печени оценивался по выбранным показателям функции печени. Учитывая двойное кровоснабжение печени, кровоток измерялся как в портальной вене, так и в общей печеночной артерии. Это, насколько нам известно, первый доклад о влиянии С. racemosa на печеночную перфузию. Не выявлено достоверных изменений в кровотоке печеночной артерии по результатам допплеровского исследования, портальной вены и общего кровотока через 12 месяцев использования С. racemosa. Кроме того, не отмечено существенных изменений ни одного показателя функции печени через 1 год применения С. racemosa, причем уровень всех маркеров оставался в пределах нормального диапазона значений. Эти результаты согласуются с данными двух недавно завершившихся исследований [9,20]. Однако наши данные не согласуются с результатами недавнего исследования на животных, в котором С. racemosa оказывала гепатотоксический эффект in vivo и in vitro, что проявлялось в апоптотической гибели клеток у крыс [21]. Основываясь на результатах данного исследования и доступной современной литературы, мы считаем, что использование суточной дозы 40 мг сухого экстракта С. racemosa в течение 12 месяцев у здоровых женщин в постменопаузе без заболеваний печени в анамнезе и с нормальной функцией печени является безопасным. Мы также предлагаем контролировать функцию печени во время лечения женщин с нарушениями функции печени. Надеемся, что это исследование будет ценным вкладом в доказательную базу безопасности С. racemosa (клопогон кистевидный) в отношении печени. Тем не менее требуется проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих справедливость этого утверждения.
