Оглавление
Введение
Глава 1. История открытия липосом
Глава 2. Применение липосом в медицине
2.1 Свойства липосомальных частиц
2.2 Использование липосом как транспортных частиц
2.3 Применение липосом в лечении вирусных заболеваний
2.4 Липосомы и противотуберкулезная терапия
2.5 Использование липосом в химиотерапии при онкозаболеваниях
2.6 Иммуносомы-разновидность липосом
Глава 3. Технология получения липосом
3.1 Структура липосомы
3.2 Механизм действия липосом
3.3 Технологии получения липосом
3.4 Гидрогель липосомные гибриды
Глава 4. Способы активизации липосом, как транспортных частиц
4.1 Липосомы, способные к триггерному выходу лекарства: Термо и рН- чуствительные липосомы
4.2 Комбинация липосом и ингибиторов мембранных транспортеров
4.3 Доставка аналогов гидрофобных лекарств
4.4 Использование липосомальных векторов в генной терапии
Глава 5. лекарственные препараты на основе липосом
5.1 Фосфоглив - оригинальный препарат российских технологий
5.2 Липосом-форте – препарат для применения в неврологической практике
5.3 Другие препараты,применяемые в медицине
5.4 Липосомы в дерматологии
Выводы
Литература
Введение
Перспективы развития фармацевтической технологии определяются требованиями современной фармакотерапии, которые предполагают создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них минимума лекарственных субстанций, не обладающих побочными действиями. В основе решения этой задачи лежат положения и принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использовании оптимальных технологических процессов. Этим объясняется широкое распространение и углубление биофармацевтических исследований во многих странах.
Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение "судьбы" лекарственных средств в организме — это лишь первый этап решения сформулированной выше задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе производства и применения лекарственных препаратов с целью ликвидации таких их недостатков, как короткий срок действия; неравномерное поступление лекарственных веществ в патологический очаг; отсутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др.
Лишь те лекарства могут считаться рациональными, которые обеспечивают оптимальную биологическую доступность действующих веществ
К первоочередным задачам фармацевтической технологии следует отнести повышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомогенных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направленного действия с заданными фармакологическими свойствами.
Совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ является основным направлением в развитии фармацевтической технологии. Разработанные лекарственные системы с регулируемым высвобождением действующих веществ позволяют быстро достичь лечебного эффекта, длительно удерживать постоянный уровень их терапевтической концентрации в плазме крови. Как показала практика, использование таких лекарственных систем дает возможность уменьшить курсовую дозу, устранить раздражающее действие и передозировку лекарственных веществ, уменьшить частоту проявлений побочных эффектов
Начиная с бронзового века, когда впервые был получен сплав меди и олова, люди используют сочетания различных материалов, чтобы усилить лучшие свойства каждого из них. Последним примером такого удачного сочетания является разработка учеными Национального института стандартов и технологий (National Institute of Standards and Technology – NIST), Университета Мэриленда (University of Maryland) и Управления контроля качества продуктов и лекарств США (U.S. Food and Drug Administration – FDA) метода сочетания свойств двух материалов, каждый из которых вызывает огромный интерес специалистов в области биомедицины: фосфолипидных пузырьков, называемых липосомами, и частиц гидрогеля – заполненных молекулами воды сетей полимерных цепочек. Их сочетание приводит к образованию гибридной наноразмерной частицы, которая, вполне вероятно, сможет достигать определенных, например опухолевых, клеток, легко проходить через их мембраны, а затем медленно выделять лекарственные вещества.
В недавней статье в журнале Langmuir ученые рассмотрели преимущества и недостатки липосом и наночастиц гидрогеля как средств адресной доставки лекарственных препаратов. Хотя липосомы обладают полезными поверхностными свойствами, что позволяет им ориентироваться на определенные клетки и проходить через их мембраны, они могут разрываться при изменении условий окружающей их микросреды. Наночастицы гидрогеля более стабильны и обладают свойствами контролируемого выделения лекарственных препаратов, что дает возможность осуществлять тонкую настройку дозировки лекарств с учетом времени, но подвержены разложению и собираются в конгломераты. Целью ученых являлось создание наночастиц, сочетающих оба компонента, что позволило бы использовать сильные стороны каждого из материалов, одновременно минимизировав слабые
Целью нашей работы явилось изучение литературных источников, описывающих современные поколения лекарств,в частности липосомальные препараты и современные способы ихих получения , изучение транспортных свойств липосом.
Глава 1. История открытия липосом
Липосомы – это микроскопические заполненные жидкостью сферические частицы, мембрана (оболочка) которых состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что и клеточные мембраны. Водорастворимые (гидрофильные) лекарственные вещества могут быть заключены во внутреннее водное пространство липосом, а жирорастворимые (гидрофобные) – в бислойную липидную мембрану. В последнее время липосомы находят все большее признание в мире как перспективные носители лекарственных веществ, поскольку согласно результатам многочисленных клинических испытаний лекарства, вводимые в составе липосом, более эффективны и менее токсичны, чем применяемые в свободном виде. Впервые на них обратил внимание английский исследователь Алек Бэнгхем (Bangham A.D.) с коллегами в 1965 году. Они заметили, что липосомы (это название утвердилось года три спустя) весьма напоминают мембраны клеток. В те годы уже было известно, что клеточные мембраны выполняют много функций, и липосомы сразу же стали важным инструментом для их изучения. В середине 60-х годов английский ученый Алек Бэнгхем, выясняя роль фосфолипидов в свертывании крови, изучал структуру дисперсий, образующихся при набухании фосфолипидов в избытке воды. На электронных микрофотографиях он увидел слоистые частицы, удивительно похожие на мембранные структуры клетки. Следующее исследование показало, что элементы, присутствующие в растворе в момент набухания фосфолипидов, включаются внутрь этих частиц и удерживаются там длительное время, обмениваясь с наружным раствором с очень малой скоростью. Так впервые было установлено, что фосфолипиды, являющиеся основными компонентами клеточных мембран, способны самопроизвольно образовывать в воде замкнутые оболочки. Эти оболочки захватывают в себя часть окружающего водного раствора, а образующая их фосфолипидная мембрана обладает свойствами полупроницаемого барьера, легко пропускающего воду, но препятствующего проникновению растворенных в ней веществ.
Как модели мембран, липосомы позволили исследовать ряд их свойств: электрическое сопротивление, проницаемость для молекул воды, для ионов и других заряженных частиц, а также для содержимого клеток. Липосомы используются, кроме того, для изучения действия на мембраны витаминов, гормонов, антибиотиков и других препаратов. Эта сторона дела привлекла наибольшее внимание исследователей, поскольку выяснилось, что липосомы хорошо справляются с ролью носителей лекарств.
Известно, что заболевания поражают не весь организм, а развиваются в отдельных органах и тканях. Так, например, при раке главные события происходят в месте расположения опухоли, при инфаркте миокарда – в мышце сердца, при дизентерии – в кишечнике. Поэтому и лечение пойдет быстрее и успешнее, если лекарства будут действовать непосредственно в очаге заболевания. Особенно это важно в тех случаях, когда приходится иметь дело с весьма ядовитыми препаратами, которые хорошо лечат саму болезнь, но при этом плохо влияют на другие системы организма. Часто это свойство некоторых лекарств заставляет отказываться от использования их и применять менее эффективные.
Однако создать нужную концентрацию лекарственных веществ в пораженных болезнью местах, не затрагивая остальные, – задача непростая. Ведь медикаменты, каким бы способом их ни вводили, расходятся по всему организму более или менее равномерно. А чтобы они попали в нужные места, сделали вывод медики, необходим какой-то носитель, который бы мог их туда доставить. За последнии несколько лет было предпринято много попыток для решения этой проблемы, перепробовано множество соединений, и оказалось, что лучшими носителями лекарств являются липосомы.
Свойства липосом и их поведение определяются прежде всего наличием у них замкнутой мембранной оболочки. Несмотря на молекулярную толщину (около 4 нм), липидный бислой (бимолекулярный липидный слой) отличается исключительной механической прочностью и гибкостью. Благодаря этому липосомы сохраняют целостность при различных повреждающих воздействиях, а их мембрана обладает способностью к самозалечиванию возникающих в ней структурных дефектов. Вместе с тем гибкость бислоя и его текучесть придают липосомам высокую пластичность.
Глава 2. Применение липосом в медицине
2.1 Свойства липосомальных частиц
Какие же качества липосом дают им преимущества перед другими носителями лекарств? Прежде всего, это сродство с природными мембранами клеток по химическому составу. Известно, что липиды, входящие в состав мембран, занимают от 20 до 80 процентов их массы. Поэтому при правильном подборе компонентов липосом их введение в организм не вызывает негативных реакций.
Второе важное свойство липосом – это универсальность. Благодаря полусинтетической природе можно широко варьировать их размеры, характеристики, состав поверхности. Это позволяет поручать липосомам переносить широкий круг фармакологически активных веществ: противоопухолевые и противомикробные препараты, гормоны, ферменты, вакцины, а также дополнительные источники энергии для клетки, генетический материал.
В-третьих, липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества, но в пути следования липосомы, сами лишенные свойств антигена, надежно укрывают и свой груз от контакта с иммунной системой и, стало быть, не вызывают защитных и аллергических реакций организма.
Важную роль играет также характер взаимодействия липосом с клетками. Оно может принимать разные формы: самая простая – липосомы адсорбируются (прикрепляются) на клеточной поверхности. Дело может на этом закончиться, а может пойти дальше: липосому поглотит клетка (этот процесс «заглатывания» называется эндоцитоз), и вместе с ней внутрь клетки попадут те вещества, которые она доставила. Наконец, липосомы могут слиться с мембранами клеток и стать их частью. При этом могут изменяться свойства клеточных мембран: например, их вязкость и проницаемость, величина электрического заряда. Может также увеличиться или уменьшиться количество каналов, проходящих через мембраны. Таким образом, благодаря липосомам появляется новый способ направленного воздействия на клетку, который можно назвать «мембранной инженерией».
Формы взаимодействия липосом с мембраной клетки: липосома может увеличить проницаемость мембраны – вызвать образование дополнительных каналов (I); может прикрепиться к мембране – адсорбироваться (II); важная форма взаимодействия – поглощение липосомы клеткой, в этом случае вещество, принесенное липосомой, попадает непосредственно в клетку (III); иногда клеточная мембрана и липосома обмениваются липидами (IV), а в других случаях мембраны липосомы и клетки сливаются (V).
В зависимости от размера частиц и числа образующих их липидных слоев различают следующие липосомы:
1) малые моноламеллярные, образованные одиночным липидным бислоем (диаметр 20-50 нм);
2) крупные моноламеллярные, образованные также одиночным бислоем (диаметр 50-200 нм и выше);
3) многослойные (мультиламеллярные), насчитывающие до нескольких десятков и даже сотен липидных бислоем (диаметр до 5000-10000 нм)
Для приготовления липосомы обычно используют фосфолипиды. Многослойные липосомы легко образуются при встряхивании водной дисперсии набухшего липида. При этом получается взвесь липосомы с широким распределением частиц по размерам. Сравнительно гомогенную дисперсию липосомы можно получить, пропустив их через поликарбонатные фильтры с заданным размером пор. Расстояние между соседними липидными бислоями составляет 2-3 нм, но может возрастать до 20 нм и более в случае заряженных бислоев. На 1 моль липида многослойные липосомы содержат 1-4 литра воды. Они обладают свойствами идеального осмометра, (осмометр — (осмо + греч. metreo измерять) прибор для измерения осмотического давления или концентрации осмотически активных веществ) меняя свой объем в ответ на изменение концентрации веществ в окружающей водной среде. Малые моноламеллярные липосомы получают из многослойных при обработке их ультразвуком при впрыскивании спиртового раствора липидов в водную с